「神経突起自己回避」の版間の差分

これまでにショウジョウバエや線虫、マウスなどのモデル生物において、神経突起の自己回避を直接制御する多くの細胞表面分子が同定されている。なかでも、ショウジョウバエのDSCAM1とマウスのProtocadherinは、多様な細胞外ドメインからなる多くのアイソフォームをもつ巨大ファミリー分子で、これらが神経突起表面でのアイソフォームどうしのマッチングによって “自己”あるいは“非自己”を認識し、そして、同じアイソフォームの同種親和性結合を介して自己の突起の反発を引き起こす。

同種親和性結合能をもつ進化的に保存された細胞接着因子で、細胞外領域には10個の免疫グロブリン領域と6個のフィブロネクチンリピートが存在する。選択的スプライシングによって、細胞外領域には19,008種類のバリアントが存在し、1つのDscam1遺伝子から合計で38,016種類のアイソフォームがつくられる<ref><pubmed>10892653</pubmed></ref>［5］（図３）。DSCAM1は同じアイソフォームどうしが細胞外領域で特異的に結合し、その結果、細胞内領域を介したシグナルにより反発作用を生じる。それぞれのニューロンはランダムにDscam1アイソフォームを発現しているが、同じ細胞由来の突起どうしでは同じアイソフォームが発現しており、それらの同種親和性結合によって反発作用が生じて神経突起の自己回避が起こる<ref><pubmed>15339666</pubmed></ref>［6］<ref><pubmed>17889655</pubmed></ref>［7］。ショウジョウバエ感覚ニューロンや中枢キノコ体ニューロンでDscam1を欠失させると、同じニューロン由来の神経突起の自己交錯が著しく増加する（図２）<ref><pubmed>15339649</pubmed></ref>［8］<ref><pubmed>17481395</pubmed></ref>［9］<ref><pubmed>17482551</pubmed></ref>［10］<ref><pubmed>17481394</pubmed></ref>［11］。ただし、神経突起の自己回避に必要なのはDSCAM1アイソフォームの多様性ではなくあくまで同一アイソフォームによる結合であり、アイソフォームの多様性は自己と非自己の識別に関わるとされている<ref><pubmed>19794492</pubmed></ref>［12］。

==== Integrin-Laminin ====

ショウジョウバエ感覚ニューロンで発現する細胞接着因子Integrinと上皮から分泌されるLamininが結合することで樹状突起の自己回避が起こる<ref name=ref22243747 ><pubmed>22243747</pubmed></ref>［13］<ref name=ref22243748 ><pubmed>22243748</pubmed></ref>［14］。

上皮から分泌されるSema2bとショウジョウバエ感覚ニューロンで発現するPlexinBが結合し、このSema2B-PlexinBシグナルがリン酸化酵素Tricornered <ref><pubmed>15479641</pubmed></ref>［15］を活性化することで樹状突起の自己回避が起こる<ref name=ref26853303><pubmed>26853303</pubmed></ref>［16］。さらにPlexinBはIntegrinサブユニット<ref name=ref22243747 ></ref>［13］<ref name=ref22243748 ></ref>［14］や細胞内のtarget of rapamycin complex2<ref><pubmed> 19875983</pubmed></ref>［17］とも相互作用することで樹状突起自己回避に関わると考えられる<ref name=ref26853303></ref>［16］。

カドへリンファミリーに属する接着因子Flamingoはその細胞内領域にLIMドメインタンパク質であるEspinasが結合することで反発作用を生み、感覚ニューロンの樹状突起の自己回避を促す<ref><pubmed> 21937715</pubmed></ref>［18］。細胞膜貫通タンパク質であるTurtleの変異体ショウジョウバエは感覚ニューロンの樹状突起自己回避に異常が起こる<ref><pubmed>19783736</pubmed></ref>［19］。Turtleによる樹状突起自己回避は、その細胞内領域を必要としないことからTurtleはリガンドあるいは共受容体として機能することで反発作用を生むと考えられる。がん抑制因子Hippoの変異体ショウジョウバエも感覚ニューロンの樹状突起自己回避に異常が起こることから、自己の樹状突起どうしの反発を引き起こす細胞内シグナルとしてはたらいていると考えられる<ref><pubmed>16906135</pubmed></ref>［20］。ただし、Hippoと樹状突起自己回避を制御する細胞表面分子との関係はわかっていない。

皮下組織由来のリガンドSAX-7とMNR-1の複合体がPVD侵害受容ニューロンで発現する受容体DMA-1に結合することで樹状突起の自己回避が起こる<ref><pubmed>24120131</pubmed></ref> ［21］<ref><pubmed>24120132</pubmed></ref>［22］。

UNC-6(netrin)-UNC-40(DCC)シグナルは細胞表面のUNC-5を介してその下流のUNC-34、WSP-1, UNC-73, MIG-10、Arp2/3複合体によるアクチン骨格制御を促すことでPVD侵害受容ニューロンの樹状突起自己回避を促進する<ref><pubmed>22426253</pubmed></ref>［23］<ref><pubmed>31220078</pubmed></ref>［24］。

その他

カドへリンファミリーFlamingo <ref><pubmed>32631831</pubmed></ref>［25］やWnt分泌因子MIG-14/Wntless <ref><pubmed>29673481</pubmed></ref>［26］、前駆体タンパク質変換酵素KPC-1/Furin <ref><pubmed>25232734</pubmed></ref>［27］もPVD侵害受容ニューロンの樹状突起に関わることが報告されている。

ショウジョウバエDSCAM1とは異なり、アイソフォームは２種類しか存在しない。マウス網膜の研究から、脊椎動物のDSCAMは網膜神経節細胞およびアマクリン細胞の、ファミリー分子DSCAML1は桿体細胞の樹状突起の自己回避に関わる。DSCAMおよびDSCAML1は、直接反発作用を生むのではなく、カドへリンなどの他の分子を介した細胞接着を阻害することで神経突起の過度の接触を防いでいると考えられる<ref><pubmed>19945391</pubmed></ref>［28］<ref><pubmed>30297418</pubmed></ref>［29］。

==== Protocadherin ====  

ショウジョウバエDSCAM1と同じく、アイソフォーム特異的に同種親和性結合能をもつ細胞接着因子である<ref><pubmed>20679223</pubmed></ref>［30］。マウスでは、Pcdh、Pcdh、Pcdhの3つのプロトカドへリンクラスターがあり、プロモーター選択に基づいてそれぞれの遺伝子座から１４、２２、２２種類のアイソフォームが産生されるため、合計で５８種類のバリアントが存在する（図３）。Pcdhクラスターをすべて欠失させたノックアウトマウスでは網膜スターバーストアマクリン細胞や小脳プルキンエ細胞で樹状突起の自己回避に著しい異常が生じる<ref><pubmed>22842903</pubmed></ref> ［31］（図２）。プロトカドへリンによる樹状突起自己回避は、ショウジョウバエDSCAM1と同じく、自己の細胞で発現する同一アイソフォームどうしの結合で生じる反発作用によって起こる。

小脳プルキンエ細胞の樹状突起自己回避において、プロトカドへリンとは独立してはたらく反発性のリガンドー受容体である。Slit2およびRobo2はどちらもプルキンエ細胞で発現し、樹状突起の細胞膜上に局在するSlit2とその受容体であるRobo2が結合すると反発シグナルが生じるとされる<ref><pubmed>22842903</pubmed></ref> ［32］。リン酸化酵素LKB1-SIK経路を介してRobo2が樹状突起に選択的に運ばれることがプルキンエ細胞の樹状突起自己回避に必須である<ref><pubmed>30208308</pubmed></ref>［33］。

Semaphorin6Aとその受容体であるPlexinA2/A4の結合によって、網膜スターバーストアマクリン細胞の樹状突起の自己回避が制御されている<ref><pubmed>22593055</pubmed></ref>［34］<ref><pubmed>24179230</pubmed></ref>［35］。