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「高親和性ニューロトロフィン受容体」の版間の差分
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{{box|text= 高親和性ニューロトロフィン受容体とはニューロトロフィンファミリー(神経成長因子 (nerve growth factor, NGF)、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、ニューロトロフィン-3 (neurotrophin-3, NT-3）、ニューロトロフィン-4 (neurotrophin-4, NT-4)からなる)の受容体であり、TrkA, B, Cがある。低親和性神経栄養因子受容体（p75）が全てのニューロトロフィンと結合(Kd=10<sup>-9</sup>M)するのに対し、TrkAにはNGFが、TrkBにはBDNFとNT-4が、TrkCにはNT-3がそれぞれ高親和性(Kd=10<sup>-11</sup>M)に結合、作用する。またTrkA,BはNT-3とも低親和性に結合する。<u> | {{box|text= 高親和性ニューロトロフィン受容体とはニューロトロフィンファミリー(神経成長因子 (nerve growth factor, NGF)、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、ニューロトロフィン-3 (neurotrophin-3, NT-3）、ニューロトロフィン-4 (neurotrophin-4, NT-4)からなる)の受容体であり、TrkA, B, Cがある。低親和性神経栄養因子受容体（p75）が全てのニューロトロフィンと結合(Kd=10<sup>-9</sup>M)するのに対し、TrkAにはNGFが、TrkBにはBDNFとNT-4が、TrkCにはNT-3がそれぞれ高親和性(Kd=10<sup>-11</sup>M)に結合、作用する。またTrkA, BはNT-3とも低親和性に結合する。<u>（編集部コメント：対応する内容が本文に無いようです。機能などについてもご言及頂ければと思います。）</u>}} | ||
==高親和性ニューロトロフィン受容体とは== | ==高親和性ニューロトロフィン受容体とは== | ||
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TrkはA,B,Cともアミノ酸約800個からなり、糖鎖付加を受けて分子量140-145kDaの成熟分子となる。EGF受容体やインシュリン受容体と同じく受容体型チロシンキナーゼであり、細胞内にキナーゼドメインを持つ。細胞外には2つのシステインリッチクラスターとそれに挟まれた3つのロイシンリッチリピート、さらに2つのイムノグロブリン様ドメインがある。2つ目のイムノグロブリン様ドメインにリガンドである各ニューロトロフィンが結合する。2量体リガンドが結合するとTrk自体も2量体化し、細胞内ドメインのチロシン残基を相互にリン酸化する。このリン酸化チロシンに種々の分子が結合し、細胞内にシグナルを伝達する（'''図1'''）<ref name=Barbacid1994><pubmed>7852993</pubmed></ref><ref name=Barbacid1995><pubmed>7486690</pubmed></ref> (3)。リガンド結合部位（'''図2'''）、キナーゼドメイン共に結晶構造解析がなされている。 | TrkはA,B,Cともアミノ酸約800個からなり、糖鎖付加を受けて分子量140-145kDaの成熟分子となる。EGF受容体やインシュリン受容体と同じく受容体型チロシンキナーゼであり、細胞内にキナーゼドメインを持つ。細胞外には2つのシステインリッチクラスターとそれに挟まれた3つのロイシンリッチリピート、さらに2つのイムノグロブリン様ドメインがある。2つ目のイムノグロブリン様ドメインにリガンドである各ニューロトロフィンが結合する。2量体リガンドが結合するとTrk自体も2量体化し、細胞内ドメインのチロシン残基を相互にリン酸化する。このリン酸化チロシンに種々の分子が結合し、細胞内にシグナルを伝達する（'''図1'''）<ref name=Barbacid1994><pubmed>7852993</pubmed></ref><ref name=Barbacid1995><pubmed>7486690</pubmed></ref> (3)。リガンド結合部位（'''図2'''）、キナーゼドメイン共に結晶構造解析がなされている。 | ||
[[ファイル:1he7.pdb|サムネイル|200px|図2. ヒトTrkAリガンド結合部位の結晶構造<br><ref><pubmed> 11263982</pubmed></ref>による。]] | [[ファイル:1he7.pdb|サムネイル|200px|図2. ヒトTrkAリガンド結合部位の結晶構造<br><ref><pubmed> 11263982</pubmed></ref>による。]] | ||
Trkにはスプライスバリアントが複数存在するが、TrkB, TrkCにはキナーゼドメインを欠失した短いタイプ（truncated型）があり、このタイプの受容体はリガンドと結合はするが、シグナルを伝えることはできない。そのためドミナントネガティブとして働くが、それ以外の働きも示されている<ref name=Deinhardt2014><pubmed> 24668471 </pubmed></ref> (5)。 | Trkにはスプライスバリアントが複数存在するが、TrkB, TrkCにはキナーゼドメインを欠失した短いタイプ（truncated型）があり、このタイプの受容体はリガンドと結合はするが、シグナルを伝えることはできない。そのためドミナントネガティブとして働くが、それ以外の働きも示されている<ref name=Deinhardt2014><pubmed> 24668471 </pubmed></ref> (5)。 | ||
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受容体型チロシンキナーゼに共通の仕組みとして、リガンドの結合によって受容体分子が２量体化し、キナーゼドメインによって相手側のチロシン残基がリン酸化される。リン酸化チロシンにアダプター分子が結合し、リン酸化カスケードが駆動され、様々なシグナルが細胞内に伝わる（'''図3'''）<ref name=Chao2003><pubmed>12671646</pubmed></ref><ref name=Huang2003><pubmed>12676795</pubmed></ref> (7,8)。Trkの特徴として、下流シグナルも含めて、活性化の時間経過がEGF受容体などに比べて長く持続することが知られている。TrkAではリン酸化したY496 (TrkBはY532、TrkCはY516)にShcあるいはFRS2が結合し、Ras-MAPK系とPI3K-Akt系が活性化される（'''図3'''）。 | 受容体型チロシンキナーゼに共通の仕組みとして、リガンドの結合によって受容体分子が２量体化し、キナーゼドメインによって相手側のチロシン残基がリン酸化される。リン酸化チロシンにアダプター分子が結合し、リン酸化カスケードが駆動され、様々なシグナルが細胞内に伝わる（'''図3'''）<ref name=Chao2003><pubmed>12671646</pubmed></ref><ref name=Huang2003><pubmed>12676795</pubmed></ref> (7,8)。Trkの特徴として、下流シグナルも含めて、活性化の時間経過がEGF受容体などに比べて長く持続することが知られている。TrkAではリン酸化したY496 (TrkBはY532、TrkCはY516)にShcあるいはFRS2が結合し、Ras-MAPK系とPI3K-Akt系が活性化される（'''図3'''）。 | ||
ShcあるいはFRS2を介してGrb2-Sosから、癌遺伝子rasの産物で、低分子GTP結合蛋白質であるRasを活性化する。さらにRaf、MEK (MAPキナーゼキナーゼ, MAPKKとも呼ばれる)を介しErk1,2 (Extracellular regulated kinase 1,2、あるいはmitogen activated protein kinase (MAPK)とも呼ばれる)を活性化する経路であり、転写調節などメインとして多くの細胞応答を引き起こす。 | ShcあるいはFRS2を介してGrb2-Sosから、癌遺伝子rasの産物で、低分子GTP結合蛋白質であるRasを活性化する。さらにRaf、MEK (MAPキナーゼキナーゼ, MAPKKとも呼ばれる)を介しErk1,2 (Extracellular regulated kinase 1, 2、あるいはmitogen activated protein kinase (MAPK)とも呼ばれる)を活性化する経路であり、転写調節などメインとして多くの細胞応答を引き起こす。 | ||
Grb2からGab1を介して、脂質キナーゼであるphosphatidilyinositol 3-OH kinase (PI3キナーゼ, PI3K)を活性化する。PI3Kはホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート (PIP2)からPIP3を産生し、PDK1-Aktを活性化するシグナルを伝える。アポトーシスの抑制に作用しているとともに、mTORを活性化し翻訳調節などの細胞内代謝を制御している。 | Grb2からGab1を介して、脂質キナーゼであるphosphatidilyinositol 3-OH kinase (PI3キナーゼ, PI3K)を活性化する。PI3Kはホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート (PIP2)からPIP3を産生し、PDK1-Aktを活性化するシグナルを伝える。アポトーシスの抑制に作用しているとともに、mTORを活性化し翻訳調節などの細胞内代謝を制御している。 | ||
もう一つの経路はPLCγの系で、TrkAではリン酸化したY791( | もう一つの経路はPLCγの系で、TrkAではリン酸化したY791(TrkBではY833、TrkCではY834)にホスホリパーゼCγ (phospholipase Cγ)が自身のSH2ドメインを介して結合し活性化され、PIP2からIP3イノシトール３リン酸(IP3)とジアシルグリセロール(DG)を産生する。IP3は細胞内カルシウム貯蔵部位からカルシウムを放出させることによってカルシウムシグナルを駆動させ、ジアシルグリセロールはprotein kinase C (PKC)を活性化させる。どちらも細胞内情報系として様々な重要な働きをしている。 | ||
==生理的機能== | ==生理的機能== | ||