「性行動の神経回路」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年5月17日　原稿完成日：201X年X月XX日<br>

[[image:性行動の神経回路2A.png|thumb|300px|'''図2. キンギョにおけるエストロゲン感受性ニューロンの分布（オートラジオグラム）'''<br>トリチウム標識したエストラジオール17&beta;を結合した脳内のニューロンを丸印で示す。CA:前交連、PO:視索前野、CO:視交差、ep:脚間核。文献<ref name=ref3><pubmed>721971</pubmed></ref>より改変。]]

「性行動」と「生殖行動」は似ているが、後者が生殖の行為そのものを指すことが多いのに対して、前者は生殖に関わる一連のすべての行動パターンの連鎖を指す、より広義の用語として用いられることが多い。本項では、より広義の用語である「性行動」について解説する。[[性行動]]を引き起こす[[中枢神経系]]のしくみを科学的な研究の対象として考えるきっかけを作ったのは、1973年に[[wj:ノーベル医学生理学賞|ノーベル医学生理学賞]]を受賞した[[wj:カール・フォン・フリッシュ|フォン・フリッシュ]]（K. von Frisch）、[[wj:コンラート・ローレンツ|ローレンツ]]（K. Lorenz）、[[wj:ニコ・ティンバーゲン|ティンバーゲン]]（N. Tinbergen）の3人の功績によるところが大きい。

　生得的行動(本能行動とも言う)を触発する最適刺激が，あるときには弱い反応しか起こさないことやまったく効果を与えないことがある。このように、外的刺激の変化によらず行動の閾値が変わったりする場合、それは動物の「内的要因」の強さの変化に起因すると考えられる。逆に、内的要因が強まると、解発刺激がなくても行動が解発されるような応答の閾値の極端な低下が見られることもある。これらのことから，ティンバーゲンは行動の自発性の原因となる内的要因が「行動の動機づけ」を決定する、と考えた。ティンバーゲンは、生まれつき動物に備わっているような生得的反応の内的・外的な要因について詳細に解析していたが、ホルモンの役割については特に注目していた。そして、ホルモンは中枢神経系に作用し、本能的活動と特に関係深い感覚神経系の興奮性を高めるように作用するのではないか、と考えた。性行動は生得的行動の中でも、例えば、ティンバーゲンのトゲウオの性行動の解析のように、上記の行動学者達が好んで研究例として取り上げたものである<ref>'''岡良隆'''<br>環境に適応した行動を発言させる脊椎動物神経系・内分泌系のしくみ<br>岡・蟻川編　「行動とコミュニケーション」<br> シリーズ21世紀の動物科学  1998: 東京. p. 197-226. 2</ref>。

　このような動物行動学者のノーベル賞受賞に触発され、特に、こうした動物行動学が初期に盛んであったドイツを中心として、生得的行動の神経機構に対する実証可能な作業仮説をたてて、それを神経生物学的な手法で解析しようとする、神経行動学（ニューロエソロジーNeuroethology）という学問分野が、ヨーロッパから始まり、次第に世界的に研究分野として広まっていった<ref>'''Ewert J.-P. (1980).'''<br>Neuroethology. Springer, Berlin, ISBN 3-540-09790-2</ref>。

　一方、ホルモンの機能を研究する内分泌学者の一部にも、動物が繁殖期に見せる性行動がホルモンによる調節を受けることに興味を寄せる研究者がいた。例えば、カエルにおいては次のような一連の研究がなされている。カエルは産卵期になると生息地から水辺の繁殖地へと移動し、つがいを形成するが、このとき、オスはメイティングコール（mating call, MC）とよばれる鳴き声を発し、メスをひきつける。メイティングコールに対する性ステロイド（生殖腺でコレステロールから合成される性ホルモン）の影響に関しては、脳内への性ステロイドの局所投与や生殖腺除去実験などの多数の研究が見られる<ref><pubmed> 301849 </pubmed></ref><ref><pubmed> 5933272 </pubmed></ref>。これらの実験から、性ホルモンの影響を受けて性行動を促進する脳部位としては脳の視索前野や視床下部が重要な脳部位である事がわかってきた。

　性ステロイドは、生殖腺で作られ、いわゆる二次性徴を促し生殖そのものを可能にするという生物学的作用をもつが、同じ性ステロイドが性行動を同時に促進的に調節することにより、生殖と性行動を同時に調節するという、理にかなった調節が可能となっている。このような性行動の研究において、ホルモンと神経系の関係が様々な角度から解析された好例としては、雌ラットが交尾時に示すロードシス行動（メスがオスのマウンティングをやりやすくするように背中を反らせる行動）がある<ref name=Morrel1978>'''Morrel, J.I., & Pfaff, D.W. (1978).'''<br>A Neuroendocrine Approach to Brain Function: Localization of Sex Steroid Concentrating Cells in Vertebrate Brains. American Zoologist, 18(3), 447-60.</ref>。さらに、2000年以降、社会行動の神経機構の研究が盛んになると同時に、光遺伝学やdesigner receptor exclusively activated by designer drugs (DREADD)を用いた化学遺伝学などの手法の開発が進み、雌雄のマウスそれぞれに特異的な、性行動も含めた社会行動の神経機構についての研究もDulacらにより強力に推進されている<ref name=Li2018><pubmed> 30059820 </pubmed></ref>。

[[image:性行動の神経回路2C.png|thumb|300px|'''図4. オス・ヒメマスの脳局所電気刺激により性行動が特異的に引き起こされた部位'''<br>脳の左側には求愛行動（アプローチA、アプローチ・クイバリングAQ、転位行動DA）が生じた脳の刺激部位が、刺激の閾値の大きさに応じた記号で示されている。脳の右側には放精行動（スポーニング・アクトSp.Act）が生じた脳の刺激部位が、刺激の閾値の大きさに応じた記号で示されている。求愛行動では■、▲、●が、放精行動では★が最も有効な部位であり、それらは終脳腹側野前交連上核（Vs）および視索前野脳室周囲部（NPP）に局在していた。<br>文献<ref name=Satou1984/>より改変]]

　1970年代に、性ステロイドホルモンを用いたオートラジオグラフィーの研究から、性ステロイドを取り込む脳内ニューロンの分布について、哺乳類、両生類、魚類等を用いて研究が行なわれた。その結果、動物によらず、視索前野、外側中隔野、扁桃体、視床下部、海馬、中脳灰白質等の脳部位に性ステロイドを感受するニューロンが分布していることがわかった('''図1''')。

　一方、[[キンギョ]]などの魚類の脳においても[[エストロゲン]]などの性ステロイドを取り込むニューロンの分布が調べられたが（'''図2'''）<ref name=ref3><pubmed>721971</pubmed></ref>、多くのステロイド取り込み細胞の見られた[[終脳腹側野前交連上核]]Vsとよばれる部位や視索前野は、脳の局所破壊を行うことによってオスキンギョの性行動が阻害され（'''図3'''）<ref name=Koyama1984><pubmed> 6610412 </pubmed></ref>、電気刺激することによって雌雄の[[ヒメマス]]の性行動が促進される（'''図4'''）ような脳部位<ref name=Koyama1984 />と極めて似かよった部位であった。

　メスの性ステロイドであるエストロゲンが中枢神経系に及ぼす影響については、従来多数の報告がある。エストロゲンは標的ニューロンの[[受容体]]に結合した後、核移行して標的遺伝子の転写活性を調節することによりゆっくりと効果を及ぼす遺伝子レベルの調節が主であると考えられていた。しかしながら、[[Gタンパク質共役型]]の膜レセプターを介する速いノンゲノミック作用も知られている。ロードシスなどの性行動に対する脳内性ステロイド感受性ニューロンの性行動への関与に関しても、まずは性ステロイドの遺伝子レベルの調節か非遺伝子レベルの調節かをまず厳密に区別し、この作用機構について分子･細胞生物学的観点から今一度見直す必要がある。性行動に関与する脳部位や、性ステロイドの性行動に対する影響などの研究は1970年代から1980年代にかけて比較的盛んに行われていたが、その後研究の大きな進展がないままになっていた。

　ところが、最近、[[光遺伝学]]の技術の発展により、上述の視床下部腹内側核ニューロンにおいて、エストロゲン受容体を発現する少数ニューロンの特異的活性化により、オスマウスのマウンティング様の行動が起きるが、それらの刺激を強くしていくと攻撃行動に転じていく、と言う興味ある研究結果が報告されている<ref><pubmed> 24739975 </pubmed></ref>（ただし、この場合、エストロゲン受容体発現ニューロンはニューロンのマーカーとして用いられているだけで、これらのオスの行動にエストロゲンが関わっているのかはよくわかっていない）。このように、遺伝学的技術をイメージングや電気生理学的・形態学的手法と組み合わせる事により、古くから興味を持たれていた問題に対して新たなアプローチが可能となり、性行動の神経回路に対する理解が飛躍的に進むことが期待される。

　以上のように、性行動が性ステロイドホルモンの影響を受ける事は、生殖腺の発達と性行動が協調的にタイミング良く調節されるのに、理にかなったしくみであると考えられる。この良い例として、ほ乳類において生殖の中枢制御に中心的なはたらきをするキスペプチンニューロンが、同時に雌マウスの性行動も制御している（RP3Vとよばれる部位に局在するキスペプチンニューロンは、正中隆起に投射するGnRHニューロンに入力してパルス状のGnRH放出を引き起こす事で、生殖腺の発達調節をすることが知られているが、一方で、そのニューロンがメスのオス選択、ひいてはロードシス行動に必須であることを実験的に示した）、と言う研究成果が報告されている<ref><pubmed> 29374161 </pubmed></ref>。

[[image:性行動の神経回路3.png|thumb|300px|'''図5. 3つのGnRH系の電気生理学的特徴と形態学的特徴およびGnRHのアミノ酸配列'''<br>ここに示すシクリッドの一種ドワーフグーラミーにおいては、進化の過程において３つのGnRHパラログがすべて保存されており、それぞれ異なるニューロン群がそれらのパラログ遺伝子を発現し（赤丸；産物のアミノ酸配列の違いにも注目）、機能も異なっている（GnRH2とGnRH3は脳内で神経修飾作用、GnRH1は脳下垂体Pitに軸索投射をして下垂体の生殖腺刺激ホルモンの放出を促進する）。また、それらは、異なる電気生理学的特徴（電気活動のトレースは自発的活動電位発火パターンを示す；神経修飾作用をもつGnRH2とGnRH3では規則的ペースメーカー活動、神経分泌作用をもつGnRH1は不規則な活動）と軸索投射パターン（GnRH2とGnRH3では脳内への広範な軸索投射、GnRH1では脳下垂体への軸索投射）を示すことがわかっている<ref name=Karigo2013 />。<br>文献<ref name=Satou1984><pubmed> 6393162 </pubmed></ref><ref name=Karigo2013 /><ref name=Yamamoto1995><pubmed>7636018</pubmed></ref>より改変]]

　ここで解説する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）は、生殖を中枢制御する働きをもつ視床下部ホルモンとして、1977年ノーベル生理学・医学賞を受賞したギルマンとシャリーにより発見された代表的な視床下部の向下垂体ホルモンである。近年免疫組織化学およびin situ hybridization（ISH）を用いた形態学的な研究がなされ、脊椎動物脳内では、形態的・機能的に異なる以下の3つのGnRH神経系が存在している（GnRHには３つのパラログ遺伝子、gnrh1, gnrh2, gnrh3が存在しており、それぞれのパラログが異なるニューロン群に発現し、異なる機能を果たす）という基本的コンセンサスが得られている('''図5''')<ref name=Karigo2013 /><ref name=Yamamoto1995 />。

#視索前野GnRH1（POA-GnRH）神経系 ；視索前野の細胞体から[[軸索]]を正中隆起に投射して、下垂体門脈系を介して下垂体からの性腺刺激ホルモン放出を促進する（ただし、[[wj:真骨魚|真骨魚]]においては直接下垂体前葉に投射）。遺伝子パラログgnrh1を発現。

#中脳GnRH2（Midbrain GnRH）神経系；[[中脳被蓋]]に細胞体をもち、脳内に広く軸索投射して主に神経修飾作用をもつ（正中隆起には投射しない）。遺伝子パラログgnrh2を発現。

#終神経GnRH3（Terminal nerve-GnRH; TN-GnRH）神経系；[[終脳]]と[[嗅球]]の境界部に細胞塊を形成し、軸索を脳全体に広く投射しており、主に神経修飾作用をもつ（正中隆起には投射しない）。遺伝子パラログgnrh3を発現。

　この中で、性行動の神経回路と最も深い関わりを持つのが3）の終神経GnRH3ニューロンである。Okaらは'''図5'''に示すドワーフグーラミーやGFPトランスジェニックメダカを用いてこれらのニューロンの形態学的・電気生理学的特徴の解析を行うと同時に、これらのニューロンの細胞塊を破壊した熱帯魚の行動学的解析を行い、これらのニューロンが作るGnRH3ペプチドが、脳内に極めて広く張り巡らされた軸索から放出されて引き起こされる神経修飾作用が、熱帯魚の性行動レパートリーの一つである巣作り行動などの行動の動機付けを調節している、と言う説を提唱している<ref name=Karigo2013><pubmed> 24312079 </pubmed></ref><ref name=Yamamoto1997><pubmed>9208402</pubmed></ref>。最近、遺伝子改変メダカを用いた行動学的実験や電気生理学的実験を組み合わせた研究により、この作業仮説を支持するような実験結果が得られ、今後のさらなる研究が期待されている<ref><pubmed> 24385628 </pubmed></ref>。GnRH2とGnRH3は視床下部外GnRH系とも呼ばれるが、それらの機能については、文献を参照のこと<ref name=Umatani2019><pubmed>31367467</pubmed></ref>。ラットやウシガエルの交感神経節には、これらのGnRHの一部が投射していて、後期の遅いシナプス後電位（late slow synaptic potential）を発生させている、ということが知られており、同様の神経修飾作用が脳内でもはたらいているのではないかと考えられる。

略語：AOB副嗅球、AVPV前腹側室周囲核、BNST分界条床核、DR背側縫線核、MeA扁桃体内側核、MPOA内側視索前野、PVN室傍核、VMHvl視床下部腹内側核腹外側部、VMHvllおよびVMHvm VMHvlの外側部と内側部、VNO鋤鼻器官、VTA腹側被蓋野。<br>

　フェロモンが様々な動物の性行動を始めとする行動に関与するという研究は意外と古く1970年代からあったが、神経科学における最先端の各種研究ツールの発達に加えて、社会行動という観点からフェロモンの関与する性行動の脳内におけるしくみについて興味が持たれ、盛んに研究されてくるようになった。Dulacらは、以前よりフェロモンと性行動の関係についての研究も多い上に、最近の光遺伝学や化学遺伝学、さらには各種の遺伝子改変動物作成等の技術開発も進んでいるマウスを中心として、交配、攻撃、子育てなどを含む様々な社会的行動の神経機構について、その雌雄差にも着目して最近の研究を解説している<ref name=Li2018 />[5]。それによると、特に、鋤鼻神経系（vomeronasal system）が、主嗅覚系と共に、異性からのフェロモン刺激を受取り、雌雄それぞれに特異的な行動を引き起こすと考えられている。また、雌雄に特異的な社会行動は周産期の生殖腺によって作られるホルモンによる影響を受けること、しかし一方で、ある種の状況においては異性が示す行動を行うこともある事が知られてきた。こうしたことは、哺乳類以外の脊椎動物においても広く見られる現象であり、こうした社会行動の発現に関わる神経回路は、少なくともその一部は雌雄で共有されていると共に、社会的な経験や動物の生理学的な状態に依存して形成される、と考えられている('''図6''')。