「Forkhead box protein P2」の版間の差分

{{box|text=　Forkhead box protein P2タンパク質はDNA結合領域をもつ転写制御因子であり、多くの遺伝子の発現を制御する。発話障害または言語障害をもつ家系の遺伝子解析から見出され、言語機能の発達に関与する遺伝子として着目されている。FOXP2は進化的に保存され、鳴禽類でも歌学習に関わる脳領域に発現が認められる。鳴禽類の歌学習に関与する神経回路はヒトの前頭葉と線条体に相同であることから、鳴禽類FoxP2の研究によって、ヒト脳とFOXP2との機能的な関連が見出される可能性も期待されている。他の動物種には無いヒト特有のアミノ酸配列を持つFOXP2が、ヒトの言語・発話機能の進化に寄与したとする仮説が提示され、大きな注目を集めた。この仮説の基となった初期の研究では、現生人類が他のヒト族（ネアンデルタール人など）と進化的に分かれた後に現生人類特有のFOXP2アミノ酸配列が決定した、と結論づけた。しかし、この結論は近年の研究結果から覆され、現在では、FOXP2だけによって言語・発話機能の進化がもたらされたとは考えられていないが、この発見を契機に、主に言語学と心理学が対象としていたヒト言語に対して、神経科学の側面からのアプローチが可能となった。}}

　FOXP2はFoxファミリータンパク質のひとつである。Foxファミリータンパク質は基本構造として[[Fork-headドメイン]]（あるいはfork head box/winged-helix (FOX）ドメイン)という80-100アミノ酸残基からなるDNA結合領域、３つのαヘリックスと3つのβシート、および2つのwing領域（3つ目のβシートを挟むように配置されたループ）をもつ<ref name=Hannenhalli2009><pubmed>19274050</pubmed></ref> [Hannenhalli & Kaestner, NRG, 2009] <ref name=Lai2001 /> <ref name=Shu2001><pubmed> 11358962 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16407075 </pubmed></ref>。

　Fork headドメインの相同性の程度によって、Foxファミリータンパク質は[[FOXA]]から[[FOXS]]までの19のサブクラスに分類される<ref name=Kaestner2000 /><ref name=Hannenhalli2009 /> [Kaestner et al., 2000; Hannenhalli & Kaestner, NRG, 2009]。ヒトでは50種類、マウスでは44種類のFOX遺伝子（Fox遺伝子）がコードされている<ref><pubmed>20650821</pubmed></ref> [Jackson et al., Hum Genomics, 2010]。Foxファミリータンパク質は進化を通して高度に保存されており、例えばショウジョウバエのfork headタンパク質とヒトのFOXA1タンパク質のDNA結合ドメインの相同性は90%である<ref name=Hannenhalli2009 /> [Hannenhalli & Kaestner, NRG, 2009]。FOXファミリーにおいて、[[αヘリックス]]と[[βシート]]は高度に保存されており、2つ目と3つ目のαヘリックスの間に構造的な違いがある<ref><pubmed>33303287</pubmed></ref> [Herman et al., 2021]。

　[[ヒト]]FOXP2の[[相同遺伝子]]（[[オーソログ]]）は、[[サル]]や[[マウス]]などの[[哺乳類]]だけでなく、[[鳥類]]（[[キンカチョウ]]など）から[[魚類]]（[[ゼブラフィッシュ]]など）に至るまで同定されている[Bonkowsky & Chien, Dev Dyn, 2005] <ref><pubmed> 16028276</pubmed></ref><ref name=Ferland2003><pubmed> 12687690 </pubmed></ref><ref name=Takahashi2008 /><ref name=Teramitsu2004><pubmed> 15056695 </pubmed></ref>。本項では、ヒトFOXP2に対応するマウスのオーソログはFoxp2、それ以外の動物種のオーソログはFoxP2と表記する[Kaestner et al., 2000] <ref name=Kaestner2000><pubmed>10702024</pubmed></ref>。また、ヒトFOXP2に対応するタンパク質は、Foxp2（マウス）、FoxP2（それ以外の動物種）と表記する。

　FOXP2タンパク質と同様な[[ジンクフィンガー]]および[[ロイシンジッパー]]ドメインを持つFOXPタンパク質ファミリーは、Drosophilaなどの無脊椎動物にもみられるが、脊椎動物ではFOXP1, FOXP3, FOXP4が知られている<ref name=Co2020><pubmed>31999079</pubmed></ref><ref name=Santos2010><pubmed>20651048</pubmed></ref> [Co, 2020; Santos et al., 2010]。マウスの脳内にては、Foxp1, Foxp2, Foxp4が発現しており、１つの細胞に共発現している場合がある<ref><pubmed>14516685</pubmed></ref><ref name=Mendoza2015><pubmed>25556631</pubmed></ref> <ref name=Spaeth2015><pubmed>26021489</pubmed></ref> [5] [Lu et al., 2002; Mendoza et al., 2015; Spaeth et al., 2015]。これら3つのFOX（or Fox）タンパク質の発現は、細胞種および脳領域によって異なるだけでなく、発生段階によっても変動する<ref name=Co2020 />[Co, 2020]。一方、Foxp3は[[免疫]]系の[[T regulatory細胞]]において、発現が確認されている<ref><pubmed>19114986</pubmed></ref> [Huehn et al., 2009]また、哺乳類のFOXP遺伝子に相当する遺伝子がショウジョウバエにも1つあることが確認されている<ref name=Santos2010 /> [Santos et al., 2010]。

　ヒト（またはマウス）細胞内において（in vitro experiment）、FOXP2が機能するためには、FOXP2同士によるホモダイマー形成または、FOXP1（またはFOXP4）とのヘテロダイマーを形成する必要がある、と報告されている<ref><pubmed>14701752</pubmed></ref> <ref><pubmed>25027557</pubmed></ref> [14][Sin et al., 2015]。同様に、[[キンカチョウ]]（[[ゼブラフィンチ]]）のArea Xにおいても、FoxP1, FoxP2, FoxP4がタンパク質ホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成し、その組み合わせによって制御する遺伝子が異なることが報告されている<ref name=Mendoza2017><pubmed>28507505</pubmed></ref> [Mendoza & Scharff, 2017]。

　ヒトFOXP2（および[[齧歯類]]Foxp2）の発現部位に関しては、齧歯類の胚と成体、胎生期のヒトにおいて解析が為されている（鳴禽については別の項で記述する）。FOXP2/Foxp2は、感覚受容に関わる領域（視床など）、[[大脳]][[辺縁系]]、大脳[[新皮質]]、そして運動機能に関わる領域（[[小脳]]や[[線条体]]、[[橋]]など）、[[網膜]]において広範な発現パターンを示す （表2）[5] [10] [11] [12] [13] [7] <ref name=Ferland2003 /> <ref name=Gray2008><pubmed> 18218908 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 12876151 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19463901 </pubmed></ref><ref name=Takahashi2003><pubmed>12815709</pubmed></ref><ref name=Teramitsu2004 />。なお、Foxp2は脳だけでなく、[[肺]]や[[心臓]]、[[腸]]にも発現が見られ<ref name=Shu2001 />[8]、肺発生においては[[肺胞上皮]]細胞の分化にFoxp2が関与していることが報告されている<ref name=Shu2001 />[8]。またFoxp2は[[呼吸中枢]]の[[橋]]背側部にも発現が認められている<ref name=Gray2008 />[10]。'''図2'''にマウス脳におけるFoxp2発現パターンの例を示す。

　FOXP2/Foxp2タンパクは転写制御因子として、標的遺伝子の転写調節領域に結合し、転写抑制の制御を行う<ref name=Li2004><pubmed> 14701752 </pubmed></ref> <ref name=Shu2001 />。FOXP2/Foxp2がどのような遺伝子の発現を制御しているかについて網羅的な解析がなされ、そのうちのいくつか（[[アポリポタンパク質D]] ([[APOD]])、[[コレシストキニン]] ([[CCK]])、[[コレシストキニンA受容体]] ([[CCK-AR]])、[[サイクリンD2]]、([[CCND2]])、[[CD5]]、[[DISC1]]、[[ドーパミンD2受容体]] ([[DRD2]])、[[GABA受容体#GABAB.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|GABA_B受容体]] ([[GABBR1]])、[[メタロチオネイン2A]] ([[MT2A]])、神経型[[一酸化窒素合成酵素]] ([[NOS1]])、[[paired-like homeobox 2b]] ([[PMX2B]])、[[トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ]] ([[TDO2]])、[[TIMELESS]]、[[Wnt1|WNT1]]、[[Znフィンガータンパク質74]] ([[ZNF74]])）は言語発達との関連があると言われている<ref><pubmed> 17999357 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17999362 </pubmed></ref>。逆に、Foxp2自身を制御する上流因子もしくは相互作用する因子の候補として、脳の発生発達に重要な[[PAX6|Pax6]]が挙げられる<ref><pubmed>21617155 </pubmed></ref>。

　Foxp2タンパク質の生体における機能を知るため、発生工学的に遺伝子機能を欠損させたノックアウトマウスや<ref name=French2007 />[18]、KE家に見られる遺伝子変異に対応した変異（R552H）に置換したノックインマウス[20][21]が作製された<ref name=Fujita2008><pubmed>18287060</pubmed></ref><ref name=Groszer2008><pubmed>18328704</pubmed></ref>。Foxp2のノックアウトマウスでは小脳の縮小が見られた<ref name=Clark1993><pubmed>8332212</pubmed></ref>[18]。同様にFoxp2の変異ノックインホモ接合マウス（R552H/R552H）でも小脳の縮小、小脳[[プルキンエ細胞]]数の減少、さらにプルキンエ細胞の[[樹状突起]]が存在する分子層において、[[シナプス前部]]の分子マーカーである[[シナプトフィジン]]の発現量も減少していた<ref name=Fujita2008 />[20]。またホモ接合ノックインマウスは新生仔が発する[[超音波]]による鳴き声（[[ultrasonic vocalization]], [[USV]]）の減少という表現型が得られた<ref name=Fujita2008 />[20]。一方、ヘテロ接合ノックインマウスR552H/+では、形態的に小脳は正常なマウスとほとんど変わらなかったが、行動学的には、全般的な運動機能の障害や、線条体と小脳の神経回路における[[シナプス可塑性]]の異常、ホモ接合ノックインマウスに比べて軽度なUSVの異常が見られた<ref name=Fujita2008 /><ref name=Groszer2008 />[20][21]。

　FoxP2が鳴禽の歌学習と歌の制御にどのような影響を与えるのか、[[ノックダウン]](KD)実験が行われた。胎生期からFoxp2遺伝子を欠損した遺伝子組換え動物では、Foxp2遺伝子が欠損した影響が蓄積してしまうため、特定の時期（例. 歌を学習する幼若期、歌の学習を完了した成熟期など）におけるFoxp2の機能を正確に調べることが難しい。そこでFoxP2の発現を抑制するタイミングを任意に決めることができる[[ウイルスベクター]]が用いられた。幼若期のゼブラフィンチは、成熟したゼブラフィンチの歌を模倣することで歌を学習する。[[レンチウイルスベクター]]によってArea Xに局在している神経細胞のFoxP2をKDすると、歌の模倣が阻害されるという結果が得られた<ref name=Haesler2007><pubmed>18052609</pubmed></ref>（Haesler et al., 2007）。

　FoxP2だけでなく、FoxP1およびFoxP4のKD実験も実施され、[[歌学習]]への影響の違いが検討された。Area X内の多くの神経細胞において、FoxP2陽性細胞はFoxP1およびFoxP4を共発現している<ref name=Mendoza2015 />（Mendoza et al., JCN, 2015）。前述したように、FoxP2はFoxP2同士のホモダイマー、またはFoxP1、FoxP4とのヘテロダイマーを形成して機能する<ref name=Mendoza2017 />[Mendoza & Scharff, 2017]。FoxP2, FoxP1, FoxP4のどれか1つをKDすると歌学習は阻害されたのが、それぞれのKDによる表現型は部分的に同じではあるものの若干異なるという結果が得られた。<ref name=Norton2019><pubmed>31641053</pubmed></ref>（Norton et al., JN, 2019）。

一方、成熟期のゼブラフィンチは文脈依存的に歌の音節を変動させることが知られており、メスに求愛するときに歌っているときと比べて、単独で歌っているときは歌の音節の変動が大きくなる<ref name=Kao2006><pubmed>16723412</pubmed></ref><ref name=Kao2005><pubmed>15703748</pubmed></ref>（Kao & Brainard, 2006; Kao et al., 2005）。しかし、Area XのFoxP2をKDすると、この2つの文脈同士の違いが見られなくなったので、FoxP2は歌の音節変動の制御に寄与していることが示唆された<ref name=Murugan2013><pubmed>24268418</pubmed></ref>（Murugan et al., 2013）。

　ヒトのFOXP2タンパク質と、他の[[霊長類]]や哺乳類のFoxp2タンパク質とを比較した結果、FOXP2は最も保存されたタンパク質5%の中に含まれることが明らかにされた<ref name=Enard2002><pubmed> 12192408 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21690130 </pubmed></ref> <ref name=Zhang2002><pubmed> 12524352 </pubmed></ref>。またFOXP2のアミノ酸配列は人種間に差異がほとんど見られないことから、現代人においてFOXP2配列は保存されていると考えられる<ref name=Enard2002 /> <ref name=Zhang2002 />。ヒトとマウスの種が分かれたのは7000万年前と言われており、FOXP2遺伝子には多くの塩基置換が蓄積されてきたが、FOXP2タンパク質のアミノ酸配列に変化があったのは3箇所だけであり、変化のあった3箇所のうち2つがヒト特有で、[[チンパンジー]]や[[オランウータン]]、[[ゴリラ]]には見られなかった<ref name=Enard2002 /> <ref name=Zhang2002 />。ヒト特有のFOXP2の変化が起きたのはチンパンジーと分かれた400~600万年前と推定されている。

　FOXP2のアミノ酸置換をもとに予測されるのは、ヒト特有のアミノ酸置換がFOXP2の機能を変えたであろうということである。例えば325番目のアスパラギンからセリンへの置換は[[リン酸]]化の部位を付与し、[[転写抑制因子]]としての機能に影響を与えた可能性がある。しかしながら、ヒト特有のアミノ酸置換が現代人の言語・発話機能に与えた影響については未だ明らかにされていない。また、[[非コード領域]]における遺伝子変異が、どのようにFoxp2の発現領域を変えたかについても、まだ未知となっている<ref name=Enard2002 /> <ref name=Zhang2002 />。

　上記のヒトFOXP2特有のアミノ酸置換をマウスのFoxp2に導入した研究が報告されている。ヒトFOXP2特有のアミノ酸置換（T303N, N325S）を部分的に模倣したオーソログをもつ遺伝子組換えマウス（Foxp2hum/humマウス: T302N, N324S）が作製され、その表現型が調べられた<ref name=Enard2009><pubmed>19490899</pubmed></ref>(Enard & Paabo et al., Cell, 2009)。Foxp2hum/humマウスは、Foxp2 KOマウスとは異なり、生後３週間で死亡するようなことはなく<ref name=French2007 /><ref name=Fujita2008><pubmed>18287060</pubmed></ref><ref name=Groszer2008><pubmed>18328704</pubmed></ref><ref name=Shu2005><pubmed>15983371</pubmed></ref>（French et al., 2007; Fujita et al., 2008; Groszer et al., 2008; Shu et al., 2005）、多くの生理学的パラメータおよび行動において、Foxp2hum/humマウスと野生型マウスとの間に違いは見られなかった。ただし、[[探索行動]]の低下とUSVのパターンが異なるという結果が得られた。これらのFoxp2hum/humマウスの行動レベルでの表現型は、Foxp2wt/KOマウスとは真逆であったことから、Foxp2の部分的なアミノ酸置換(T302N, N324S)は機能欠損したFoxp2とは異なることが示唆されている。野生型と比べて、Foxp2hum/humマウス大脳基底核における[[中型有棘神経細胞]]（[[medium spiny neuron]], [[MSN]]）の[[樹状突起]]は長い、[[シナプス長期抑制]]（[[LTD]]）がより強く生じるといったことが報告されている。Foxp2hum/humマウスのMSNのこれらの性質は、Foxp2が皮質脊髄路の発達と機能に関与するという報告と一致している<ref name=Vernes2011><pubmed>21765815</pubmed></ref><ref name=French2012><pubmed>21876543</pubmed></ref><ref name=French2019><pubmed>30108312</pubmed></ref><ref name=Chen2016><pubmed>27595386</pubmed></ref><ref name=Hachigian2017><pubmed>29212017</pubmed></ref><ref name=vanRhijn2018><pubmed>30187194</pubmed></ref>（Vernes et al., 2011; French et al., 2012, 2019; Chen et al., 2016; Hachigian et al., 2017; van Rhijn et al., 2018）。

　2002年に発表された[[wd:Wolfgang Enard|Enard]]らの研究から<ref name=Enard2002 />[25]、FOXP2の現生人類特有の2つのアミノ酸置換が、言語・発話機能の進化の要因である、という考え方が広まり、定着した。しかし、近年の研究から、この考え方を改める必要性が提示されている。FOXP2が言語・発話機能の進化において重要だと考えられるようになったのは、FOXP2遺伝子の[[選択的スイープ]]（selective sweep、ある集団において、新規の有益な変異が、塩基配列の多様性を減少させること）は100-200万年前に生じたとする結果が報告されたからである<ref name=Enard2002 />[25]。100-200万年前とは、現生人類が出現した、または出現した後の期間に該当する<ref name=Klein2010>'''Richard G. Klein. (1989).'''<br>The Human Career, Human Biological and Cultural Origins<br>Univ, Chicago Press. ISBN-10 : 0226439658</ref>（Klein, 1989, the Human Career, Human Biological and Cultural Origins, Unic, Chicago Press）。従って、現生人類が出現してから生じたFOXP2遺伝子の選択的スイープが言語・発話機能の進化において重要な役割を果たしている、と考えられるようになった。

　現生人類の祖先と[[ネアンデルタール人]]とは400,000 - 700,000年前に分かれたと考えられている。[[w:Johannes Krause|Krause]]らの研究によって、現生人類とネアンデルタール人のFOXP2 配列（Exon7の911と977番目の塩基を含むDNA領域。このDNA領域から、現生人類特有のアミノ酸配列が生み出される。）は非常に類似していることが明らかにされた<ref name=Krause2007><pubmed>17949978</pubmed></ref>（Krause et al., Curr Biol, 2007）。この結果は、FOXP2の選択的スイープが生じたのが比較的最近とするEnardらの仮説（100,00 - 200,000年前）に反するものであった。Krauseらの研究によって、現生人類とネアンデルタール人の共通の祖先の時代に、FOXP2の選択的スイープが生じたことが示唆された。

　さらに、近年、FOXP2の選択的スイープが比較的最近生じたとする仮説を支持しないさらなる知見が提示された。巨大な次世代型遺伝情報データベース ([[https://www.internationalgenome.org The 1000 Genomes project Consortium]])<ref name=Henn2016><pubmed>26712023</pubmed></ref>（Hann et al., 2016; the 1000 Genomes project Consortium）を用いたAtkinsonらの研究から、現生人類とネアンデルタール人との間には、現生人類特有のFOXP2のアミノ酸配列の変化は認められない、という結果が示された<ref name=Atkinson2018><pubmed>30078708</pubmed></ref>（Atkinson et al., Cell, 2018）。また、Atkinsonらは、サンプルの大きさと構成（75%のサンプルを非アフリカ系のヒト由来にする等）を変化させるとEnardら<ref name=Enard2002 />(2002)の結果を再現できることを示した。つまり、サンプルのサイズが小さく、サンプルの構成に偏りがあったためにEnardら<ref name=Enard2002 />(2002)の結果に有意差が生じた可能性が高い。従って、FOXP2の選択的スイープが比較的最近生じたとする仮説（100,000 - 200,000年前）は支持されず、現生人類とネアンデルタール人との共通祖先の時期（400,000 - 700,000年前）に選択的スイープは生じたとする仮説が支持されるようになった<ref name=Fisher2019><pubmed>30668952</pubmed></ref>（Fisher, Curr Biol, 2019）。

　FOXP2はヒトの言語・発話機能において非常に重要な役割を果たしていることは明らかである。しかし、たった１つの遺伝子によってヒトの言語・発話機能が進化したと考えるのではなく、より多くの遺伝子によってこの進化が起きたのではないか、という提案がなされている<ref name=Hunter2019><pubmed>30635342</pubmed></ref>（Hunter, 2019）。これからの研究で、ヒト特有の言語・発話機能がどのようにして進化してきたのか、その解明が期待される。