「ヒストン脱メチル化酵素」の版間の差分

{{box|text=　ヒストン脱メチル化酵素とは、メチル化されたヒストンテールから、メチル基を除去する脱メチル化反応を触媒する酵素である。これまでに同定されたヒストン脱メチル化酵素として、Lysine-specific demethylase (LSD) family と Jumonji-C (JmjC) domain-containing protein familyが知られている。神経系においては、胎生期神経前駆細胞や神経幹細胞の増殖及び分化の制御や、ニューロンの成熟や保護などへ関与し、様々な神経疾患との関連が報告されている。}}

　ヒストン脱メチル化酵素の探索は、1964年に遊離モノ/ジメチル化リジンを脱メチル化する酵素の存在が報告されたことに始まる<ref name=Kim1964><pubmed>14257609</pubmed></ref>（ref 1）。その後、メチル化ヒストンを脱メチル化する酵素の存在を示唆する報告もなされ<ref name=Paik1973><pubmed>4704060</pubmed></ref><ref name=Paik1974><pubmed>4441079</pubmed></ref>（ref 2, 3）、小分子の脱メチル化が酸化酵素によって触媒されることなどから、脱メチル化反応も酸化酵素によって誘導されるのではと考えられるようになった<ref name=Chinenov2002><pubmed>11893502</pubmed></ref><ref name=Bannister2002><pubmed>12110177</pubmed></ref>（ref 4, 5）。しかし、その分子実体は長年にわたり不明であった。

LSD1はヒストン尾部上のメチル化リジンのほかに、転写因子p53（K370）、E2F1 （K185）、 DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1; K1096）のメチル化リジンを脱メチル化することが報告されている<ref name=Huang2007><pubmed>17805299</pubmed></ref><ref name=Kontaki2010><pubmed>20603083</pubmed></ref><ref name=Wang2009><pubmed>19098913</pubmed></ref>（ref 11-13）。

図1: Lysine-specific demethylase familyによるメチル化リジンの脱メチル化反応

LSDによる脱メチル化反応は、楕円で囲まれたプロトン化された窒素原子に依存している。文献の図を改変した<ref name=Tsukada2007><pubmed>17763704</pubmed></ref>（ref 27）。

Lsd1欠損ES細胞では、リン酸化Dnmt1の脱メチル化が減少することでDnmt1の安定性が低下し、ゲノム全体のDNAメチル化レベルが減少する<ref name=Wang2009><pubmed>19098913</pubmed></ref>（ref 13）。この結果から、Lsd1は間接的にDNAのメチル化レベルも制御していると考えられる。

　Lsd1は、神経幹細胞や胎生期神経前駆細胞における機能がいくつか報告されている。神経幹細胞でLsd1は、核内受容体であるTlxの標的遺伝子のプロモーターにHdac5と共に誘引され、それらの遺伝子の発現を抑制し神経幹細胞の増殖を維持している<ref name=Sun2010><pubmed>20123967</pubmed></ref>（ref 18）。胎生期マウス神経前駆細胞でLsd1は、Rbpjk及びCoRESTと複合体を形成しHes1プロモーターに結合している。しかしNotchシグナルが活性化されると、Notchの細胞内領域（NCID）がタンパク質切断により細胞膜から遊離し、Rbpjkに結合することで、Lsd1とRbpjkの結合を解離させる（図2）。また、Lsd1とCoRESTのノックダウンによってHes1陽性細胞や神経前駆/幹細胞マーカーであるSox2及びTbr2陽性細胞の割合が増加し、ニューロン分化を誘導するNeurog2の陽性細胞の割合が減少する。これらの結果から、Lsd1は胎生期神経前駆細胞において、Notchシグナルを抑制しニューロンの分化を促進するように働いていると考えられている<ref name=Lopez2016><pubmed>27112428</pubmed></ref>（ref 19）。また、胎生期の網膜でもLsd1は同様の機能を発揮すると報告されている<ref name=Popova2016><pubmed>26298666</pubmed></ref>（ref 20）。

図2: Lsd1-Rbpjk-CoREST複合体とNotchシグナル

胎生期マウス神経前駆細胞において、Notchシグナルが不活性化の状態では、Lsd1はCoREST及びRbpjkと複合体を形成し、Hes1の発現を抑制している。Notchシグナルが活性化すると、Notchの細胞内領域（NICD）が細胞膜から遊離し、Rbpjkに結合することでRbpjkとLsd1を解離させ、Hes1の発現を促進する。Dll1/Jag1は共にNotchのリガンドである。Dll1: Delta Like Canonical Notch Ligand 1; Jag1: Jagged Canonical Notch Ligand 1.  

　分化したニューロンでは、選択的スプライシングにより4アミノ酸から成るexonを特異的に含んだアイソフォーム（Lsd1-E8a）の発現が増加する。Lsd1-E8aは成熟中のニューロンにおいて、ニューロン特異的エクソン（E8a）内の2番目のトレオニンがリン酸化されてCoRESTとHdac2との複合体から解離し<ref name=Toffolo2014><pubmed>24111946</pubmed></ref>（ref 21）、神経突起の分岐と伸長を促進する<ref name=Toffolo2014 /><ref name=Zibetti2010><pubmed>20164337</pubmed></ref>（ref 21, 22）。さらにこのLsd1-E8aは会合するパートナーによって、脱メチル化する標的ヒストンを変える。成熟中のニューロンでは、Lsd1-E8aはSupervillin（Svil）と相互作用することにより、H3K9me2の脱メチル化活性を得る。そして、ニューロン分化過程で発現が増加する遺伝子のプロモーターのH3K9me2の脱メチル化を誘導し、それらの遺伝子の発現を促進している<ref name=Laurent2015><pubmed>25684206</pubmed></ref>（ref 23）。一方、Svilがほとんど発現していない成熟したニューロンでは、Lsd1-E8aはCAMP responsive element binding protein (Creb)と相互作用することにより、H4K20me2の脱メチル化活性を得て、ニューロンの活性化に反応する遺伝子の転写の開始及び伸長を誘導している（図3）。加えて、LSD1-E8aを神経系細胞特異的にノックアウトし、ニューロンでこのアイソフォームを発現しないようにしたマウス（Nestin-CRE: loxP-Lsd1(exon 8a)-loxPマウス）は、空間の学習及び記憶能力が減少する<ref name=Wang2015><pubmed>26214369</pubmed></ref>（ref 24）。

図3: Lsd1-E8aの未熟/成熟ニューロンにおける機能

　Svilが高発現している成熟中のニューロンでは、Lsd-E8aはSvilと相互作用してH3K9me2の脱メチル化を誘導する。一方で、Svilがほとんど発現していない成熟したニューロンでは、Lsd-E8aはCrebと相互作用してH4K20me2の脱メチル化を誘導する。

　Lsd2を欠損した母親マウスの卵母細胞ではインプリンティング異常が起こり、Lsd2欠損母親マウスゲノムを受け継いだ仔マウスは、重度の胎盤欠陥と成長障害、神経管欠損、心膜水腫など様々な胚異常を示し、胎生（E）10.5日を超えて生存できない<ref name=Ciccone2009><pubmed>19727073</pubmed></ref>。（ref 26）

　水酸化反応により脱メチル化を触媒する水酸化酵素である。JmjC ドメイン含有タンパク質は，補酵素として Fe（II）とアルファケトグルタル酸（α-KG）を用いて，水酸基をメチル基に導入する（図2）。この結果生成された不安定なカルビノールアミン中間体はホルムアルデヒドを放出し脱メチル化が完了する（図2）。この反応は LSD familyのように，トリメチル化リジンからは脱メチル化できないという制限は無い。

図4: JmjCドメイン含有タンパク質ファミリーによるメチル化リジンの脱メチル化反応

文献の図を改変<ref name=Tsukada2007><pubmed>17763704</pubmed></ref>（ref 27）。

　Fbxl10（Kdm2b）はE8.5から神経上皮や頭蓋領域の神経堤が発生する部位に発現する。そして、E9.5では前脳、中脳、後脳、頭蓋間充織にまでその発現が広がり、E10.5では神経管や視蓋で、E14.5では大脳皮質の神経前駆細胞から成る脳室帯で強く発現するようになる<ref name=Fukuda2011><pubmed>21220025</pubmed></ref>（ref 28）。Fbxl10欠損マウスは、中脳及び後脳の神経管閉鎖不全による外脳症となり、生後すぐに死亡する。E9.5のFbxl10欠損胚の神経堤細胞とその周囲の間充織に多くのアポトーシスマーカー陽性細胞がみられたことから、神経上皮と神経堤間充織組織における過剰な細胞死が原因ではないかと考えられている。また、E14.5の大脳皮質脳室帯や網膜では、神経前駆細胞の増加がみられたことから、Fbxl10はマウスの神経前駆細胞でアポトーシス及び増殖を負に制御していると考えられている（ref 28）。

成体マウスニューロンでLsd1が欠損したマウスの海馬や大脳皮質に重度の神経変性がみられ、記憶・学習などの認知機能が低下する<ref name=Christopher2017 />（ref 25）。また、リン酸化タウ（pTau）の凝集体がみられるアルツハイマー病（AD）患者のニューロンでは、LSD1がこれらの凝集体と細胞質に共局在していることや<ref name=Christopher2017 />（ref 25）、pTauの蓄積がみられるタウオパチーモデルマウスでも同様に細胞質での共局在が観察されることから<ref name=Engstrom2020><pubmed>33139560</pubmed></ref>（ref 33）、核内からの隔離によるLSD1の機能阻害がADなどのタウを介した神経変性疾患に関連しているのではないかと考えられている。

一方で、Lsd1阻害剤を投与することによって、ASDモデルマウスの症状改善<ref name=Baba2022><pubmed>35061371</pubmed></ref>（ref 34）やアルツハイマーモデルマウスの認知機能回復<ref name=Maes2020><pubmed>32469975</pubmed></ref>（ref 35）がみられるという報告もある。

ヒストンメチル基転移酵素

ヒストン