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Activity-regulated cytoskeleton-associated protein (ソースを閲覧)
2023年7月18日 (火) 19:45時点における版
、 2023年7月18日 (火)→個体での機能
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Arcタンパク質は様々なシナプス調節に関わる。Arcはエンドフィリンやダイナミンなどと複合体を形成し、後シナプス部においてAMPA型グルタミン酸受容体のエンドサイトーシスを促進する<ref name=Chowdhury2006><pubmed>17088211</pubmed></ref> 。この性質と活動依存的発現によりArcはシナプス恒常性の分子機構を担う<ref name=Shepherd2006><pubmed>17088213</pubmed></ref> 。すなわち、神経活動の亢進により発現上昇したArcは細胞全体のシナプス強度を下げる方向に働き、逆に活動抑制された神経細胞ではArc発現が抑えられるため細胞全体のシナプス強度は強められる。シナプス可塑性に関しては、Arcを欠損した海馬神経細胞では長期抑圧(LTD)が阻害される<ref name=Plath2006><pubmed>17088210</pubmed></ref> 。一方、長期増強(LTP)に関しては当初Arc欠損による障害が報告されていたが、最近の研究ではArcが欠損されても海馬のLTPの成立は正常である（刺激条件によってはむしろ亢進している）ことが示されている<ref name=Kyrke-Smith2021><pubmed>33833081</pubmed></ref> 。これらの結果と一致して、Arcタンパク質はLTPが誘導されて強化された後シナプスには局在せず、活動の低いシナプスに集積するという”逆シナプスタグ“として働くことが提唱されている<ref name=Okuno2012><pubmed>22579289</pubmed></ref> 。小脳におけるArcは発達期の登上繊維の刈り込みやプルキニエ細胞のLTDに関与していることが報告されている<ref name=Mikuni2013><pubmed>23791196</pubmed></ref><ref name=Smith-Hicks2010><pubmed>20694003</pubmed></ref> 。Arcタンパク質は核にも局在しうるが、その役割はほとんど明らかになっていない<ref name=Bloomer2007><pubmed>17466953</pubmed></ref><ref name=Korb2013><pubmed>23749147</pubmed></ref> 。 | Arcタンパク質は様々なシナプス調節に関わる。Arcはエンドフィリンやダイナミンなどと複合体を形成し、後シナプス部においてAMPA型グルタミン酸受容体のエンドサイトーシスを促進する<ref name=Chowdhury2006><pubmed>17088211</pubmed></ref> 。この性質と活動依存的発現によりArcはシナプス恒常性の分子機構を担う<ref name=Shepherd2006><pubmed>17088213</pubmed></ref> 。すなわち、神経活動の亢進により発現上昇したArcは細胞全体のシナプス強度を下げる方向に働き、逆に活動抑制された神経細胞ではArc発現が抑えられるため細胞全体のシナプス強度は強められる。シナプス可塑性に関しては、Arcを欠損した海馬神経細胞では長期抑圧(LTD)が阻害される<ref name=Plath2006><pubmed>17088210</pubmed></ref> 。一方、長期増強(LTP)に関しては当初Arc欠損による障害が報告されていたが、最近の研究ではArcが欠損されても海馬のLTPの成立は正常である（刺激条件によってはむしろ亢進している）ことが示されている<ref name=Kyrke-Smith2021><pubmed>33833081</pubmed></ref> 。これらの結果と一致して、Arcタンパク質はLTPが誘導されて強化された後シナプスには局在せず、活動の低いシナプスに集積するという”逆シナプスタグ“として働くことが提唱されている<ref name=Okuno2012><pubmed>22579289</pubmed></ref> 。小脳におけるArcは発達期の登上繊維の刈り込みやプルキニエ細胞のLTDに関与していることが報告されている<ref name=Mikuni2013><pubmed>23791196</pubmed></ref><ref name=Smith-Hicks2010><pubmed>20694003</pubmed></ref> 。Arcタンパク質は核にも局在しうるが、その役割はほとんど明らかになっていない<ref name=Bloomer2007><pubmed>17466953</pubmed></ref><ref name=Korb2013><pubmed>23749147</pubmed></ref> 。 | ||
=== 個体での機能 === | === 個体での機能 === | ||
Arc欠損マウスは正常に成長し、交配・繁殖可能である。脳や神経細胞の形態的な異常および運動や感覚障害も認められない。一方、神経可塑性が関わる神経機構には広範な異常が報告されている。Arc欠損マウスでは視覚野発達期の眼優位可塑性に障害がみられる<ref name=McCurry2010><pubmed>20228806</pubmed></ref> 。また、モリス水迷路などの空間学習や恐怖条件付けによる長期恐怖記憶の形成や維持が障害されるが、短期記憶への影響は少ない<ref name=Plath2006><pubmed>17088210</pubmed></ref> 。大脳発達初期から前脳のみでArcを欠損させた条件的欠損マウスにおいても空間学習や記憶の障害が認められる<ref name=Gao2018><pubmed>30442670</pubmed></ref> 。これらのArc欠損の表現型からは1) 神経回路の成熟過程におけるArcの重要性や2)長期記憶維持におけるLTPとLTDの協調の重要性などが考察される。なお、成熟後に海馬のみでArcを欠損させたマウスでは空間学習は正常であるが、長期記憶は障害されている [22]。 | Arc欠損マウスは正常に成長し、交配・繁殖可能である。脳や神経細胞の形態的な異常および運動や感覚障害も認められない。一方、神経可塑性が関わる神経機構には広範な異常が報告されている。Arc欠損マウスでは視覚野発達期の眼優位可塑性に障害がみられる<ref name=McCurry2010><pubmed>20228806</pubmed></ref> 。また、モリス水迷路などの空間学習や恐怖条件付けによる長期恐怖記憶の形成や維持が障害されるが、短期記憶への影響は少ない<ref name=Plath2006><pubmed>17088210</pubmed></ref> 。大脳発達初期から前脳のみでArcを欠損させた条件的欠損マウスにおいても空間学習や記憶の障害が認められる<ref name=Gao2018><pubmed>30442670</pubmed></ref> 。これらのArc欠損の表現型からは1) 神経回路の成熟過程におけるArcの重要性や2)長期記憶維持におけるLTPとLTDの協調の重要性などが考察される。なお、成熟後に海馬のみでArcを欠損させたマウスでは空間学習は正常であるが、長期記憶は障害されている<ref name=Gao2018 /> [22]。 | ||
恐怖条件付け訓練時にArc陽性となる海馬神経細胞を記憶想起テスト時に光遺伝学を用いて活動抑制すると恐怖記憶想起が障害されることから、Arc陽性細胞もc-fos陽性細胞と同様に記憶痕跡（エングラム）細胞を構成すると考えられる<ref name=Denny2014><pubmed>24991962</pubmed></ref> 。 | 恐怖条件付け訓練時にArc陽性となる海馬神経細胞を記憶想起テスト時に光遺伝学を用いて活動抑制すると恐怖記憶想起が障害されることから、Arc陽性細胞もc-fos陽性細胞と同様に記憶痕跡（エングラム）細胞を構成すると考えられる<ref name=Denny2014><pubmed>24991962</pubmed></ref> 。 | ||