「サイクリックGMP依存性タンパク質リン酸化酵素」の版間の差分

　PKGは、活性化を制御する[[調節ドメイン]]と、[[基質]]の[[リン酸化]]を担う[[触媒ドメイン]]から構成される（'''図1'''）。調節ドメインには、cGMPとの結合により構造変化を引き起こす2つの[[環状ヌクレオチド結合ドメイン]]（CNB-AとCNB-B）が存在する。このうちCNB-AにはcGMPおよび[[cAMP]]の両方が結合するが、CNB-BはcGMPに対しcAMPの200-500倍高い選択性を有する<ref name=Huang2014><pubmed>24239458</pubmed></ref><ref name=Kim2021><pubmed>33271627</pubmed></ref>1,2。また、cGMPの親和性は、PKG I ではCNB-AのほうがBよりも約10倍親和性が高いが、PKG IIではほぼ同じである<ref name=Kim2021></ref>2。同領域には[[自己阻害ドメイン]]（Autoinhibition domain）が含まれ、CNBへのcGMPの結合によってこの[自己阻害]]が解除され、触媒ドメインの活性化が引き起こされる<ref name=Sharma2022><pubmed>35929723</pubmed></ref>3。触媒ドメインには基質認識部位と[[ATP]]結合ポケットがあり、基質認識部位によって認識されたセリン／スレオニン残基にATPからリン酸基を転移する。

　PKGのN末端には[[ロイシンジッパー]]（Leucine zipper）と呼ばれる二量体化ドメインがあり、これによってホモ二量体を形成する<ref name=Wolfertstetter2013><pubmed>24275951</pubmed></ref>4。二量体化はPKGの構造安定化および基質への結合効率に寄与している。また、PKG IIのN末端ドメインは[[ミリストイル化]]シグナルを有するため、PKG IIは細胞膜に局在する<ref name=Vaandrager1996><pubmed>8636133</pubmed></ref>5。

　PKGにはPKG IおよびIIの2つのアイソフォームが存在し、PKG Iはさらに[[選択的スプライシング]]によりIαとIβが生成される。PKG Iβは、Iαに比べて約10倍高いcGMP濃度で活性化されるため、細胞内cGMP濃度の変動に対する感受性が異なる<ref name=Richie-Jannetta2006><pubmed>16407222</pubmed></ref><ref name=Busch2002><pubmed>12080049</pubmed></ref>6,7。PKG IとIIの全体のアミノ酸配列相同性は約75%と高く、ドメインごとに見ると、調節ドメインでは約60%、触媒ドメインでは約85%の相同性を示す。特に触媒ドメインは高度に保存されており、両アイソフォームに共通する基質認識とリン酸化機能を反映している。

　PKGは、[[グアニル酸シクラーゼ]]（GC）によって[[グアノシン三リン酸]]（[[GTP]]）から産生された[[cGMP]]によって活性化する。グアニル酸シクラーゼには、可溶性型と膜結合型の2種があり、それぞれ[[一酸化窒素]]（[[NO]]）および[[ナトリウム利尿ペプチド]]によって活性化される（'''図2'''）。cGMPは[[環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ]]（[[phosphodiesterase]], [[PDE]]）によって[[グアノシン一リン酸]]（[[GMP]]）へと[[加水分解]]される。活性化されたPKGはPDEをリン酸化して活性化し、cGMPの分解を促進する。これにより、PKG活性が細胞内cGMP濃度を自ら低下させる[[ネガティブフィードバック]]機構を構成する<ref name=Corbin2000><pubmed>10785399</pubmed></ref>。一方、PKG IはN末端の自己阻害部位に[[自己リン酸化]]部位を持ち、自己リン酸化によって酵素活性を高める<ref name=Smith1996><pubmed>8702828</pubmed></ref>9。これは、PKG Iの活性を持続させる[[ポジティブフィードバック]]機構と考えられる。

　sGCは[[アルギニン]]を[[基質]]として[[一酸化窒素合成酵素]]（[[nitric oxide synthase]], [[NOS]]）によって産生されたNOを受容し、cGMPを産生する。この経路によって産生されたcGMPはPKG Iを活性化する<ref name=Francis2010><pubmed>20716671</pubmed></ref>10。NOは膜透過性をもつガス状の二次メッセンジャー分子であり、産生した細胞から周辺細胞へと拡散することで同期的なPKG活性を誘導する。また[[ニトロシル化]]等によってタンパク質の[[翻訳後修飾]]を引き起こす。神経細胞では、産生細胞に順向性に働くとともに、[[シナプス後細胞]]から[[シナプス前終末]]へと[[逆行性シグナル]]として機能し、[[シナプス後細胞]]の活性に応じた前終末内PKG活性制御に寄与する<ref name=Eguchi2012><pubmed>22578503</pubmed></ref>11。

　膜結合型グアニル酸シクラーゼはナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide, NP）の[[受容体]]であり、これにナトリウム利尿ペプチドが結合することでcGMPが産生される<ref name=Jehle2022><pubmed>35806059</pubmed></ref>12。ナトリウム利尿ペプチドには[[心房型ナトリウム利尿ペプチド|心房型]]（[[atrial NP]], [[ANP]]）、[[脳型ナトリウム利尿ペプチド|脳型]]（[[brain NP]], [[BNP]]）、[[C型ナトリウム利尿ペプチド|C型]]（[[c-type NP]], [[CNP]]）の3種が存在し、ANPとBNPはそれぞれ主に心臓の[[心房]]と[[心室]]の筋細胞によって、CNPは主に[[血管内皮]]細胞で生産される<ref name=Potter2009><pubmed>19089336</pubmed></ref>13。

　シナプス後細胞から放出されるNOが逆行性シグナルとして機能し、シナプス前終末内の可溶性型グアニル酸シクラーゼを活性化することでcGMPの産生を促進する。増加したcGMPはPKGを活性化し、その結果、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]が促進され、小胞の再利用が加速される。この機構はシナプス小胞の枯渇を防ぎ、高頻度のシナプス伝達を維持するために重要である<ref name=Eguchi2012></ref>11。PKGの下流では[[RhoA]]（[[Ras homolog family member A]]）および [[ROCK]]（[[Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase]]）が機能しており、膜脂質である[[PI(4,5)P2]]の増加を介して小胞エンドサイトーシスを加速する<ref name=Eguchi2012></ref><ref name=Taoufiq2013><pubmed>23864695</pubmed></ref>11,14が、詳細なメカニズムは未解明である。また、末梢神経系ではPKG Iが[[イノシトール三リン酸]]受容体（[[IP3R1]]）および[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[MLCK]]）をリン酸化し、シナプス前終末における[[カルシウム]]動態や[[アクチン]]骨格を調節することで、神経伝達物質の放出確率を高める<ref name=Luo2012><pubmed>22427743</pubmed></ref>15。

　PKGはシナプス伝達の[[長期増強]]（[[LTP]]）に関与している。[[グルタミン酸]]作動性シナプスでは、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]/NO/cGMP経路を介して活性化したPKG IIが[[AMPA型グルタミン酸受容体]]サブユニット[[GluA1]]のC末端に結合してS845残基をリン酸化し、細胞表面上のGluA1レベルを増加させることによってLTPに寄与する<ref name=Serulle2007><pubmed>18031684</pubmed></ref>16。PKGは[[GABA]]作動性シナプスにおけるLTPにも関与するが、その詳細な分子機構は未解明である。

　PKGは細胞内の[[転写]]・[[翻訳]]制御にも関与しており、[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[extracellular signal-regulated kinase]], [[ERK]]）のリン酸化によるERK/[[MAPK]]カスケードの活性化を通じてタンパク合成を促進する。この機構は[[扁桃体]][[外側核]]での[[恐怖記憶]]生成と関連している<ref name=Ota2008><pubmed>18832566</pubmed></ref>17。また、PKGは[[cAMP応答配列結合タンパク質]] ([[cyclic AMP-responsive element binding protein]]; [[CREB]])を活性化し、[[転写]]レベルでのタンパク質合成を制御することで、シナプス可塑性や記憶形成に深く関与している<ref name=Bollen2014><pubmed>24813825</pubmed></ref>18。加えて、PKGは26S[[プロテアソーム]]を活性化することにより、不要または過剰なタンパク質の分解を促し、シナプスタンパク質の動的な制御にも寄与する<ref name=VerPlank2020><pubmed>32513741</pubmed></ref>。

　心筋では、PKGは[[トロポニンI]]や[[titin]]のリン酸化を介して心筋細胞の収縮・弛緩バランスを調整している<ref name=Francis2010><pubmed>20716671</pubmed></ref>。NOやナトリウム利尿ホルモンによるcGMPの増加によりPKGが活性化されると、非選択性[[カチオンチャネル]]である[[transient receptor potential canonical 6]] ([[TRPC6]])がリン酸化され、その活性が低下することで病的[[心肥大]]を引き起こす持続的なCa²⁺流入が抑制される<ref name=Nishida2010><pubmed>21048399</pubmed></ref>26。また、トロポニンIやtitinなどの[[弾性構造タンパク質]]のリン酸化によって心筋の拡張能が向上することが報告されている<ref name=Francis2010></ref>10。

　腸上皮細胞において、PKG IIは[[Na+/H+ exchanger 3|Na⁺/H⁺ exchanger 3]] ([[NHE3]])をリン酸化し、ナトリウム吸収を抑制し、腸液の分泌及び[[電解質]]バランスの調整に寄与している<ref name=Cha2005><pubmed>15722341</pubmed></ref>27。また、[[嚢胞線維性膜コンダクタンス制御因子]]（[[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator]], [[CFTR]]）のリン酸化により、[[塩化物イオン]]の分泌や腸内環境の維持に関与していることが示唆されている<ref name=Li2010><pubmed>20473396</pubmed></ref>28。

　PKGの変異は、いくつかの疾患の発症と関連している。例えば、PKG IをコードするPRKG1遺伝子の機能獲得型変異、特にp.Arg177Gln変異は、B型大動脈解離の発症と強く関連しており、変異保持者では発症年齢の若年化が認められ、解離の進展率は非変異群の3倍以上に達することが報告されている<ref name=Shalhub2019><pubmed>30871887</pubmed></ref>29。Arg177はCNB-AドメインのcGMP結合ポケットに位置しており、この変異によりcGMP非存在下における自己抑制構造が不安定化し、基底状態でのPKG活性が異常に上昇することが原因と考えられている<ref name=Guo2013><pubmed>23910461</pubmed></ref>30。一方、PKG IIをコードするPRKG2遺伝子のナンセンス変異は、アメリカン・アンガス牛の矮小症（dwarfism）の原因となることが報告されている<ref name=Koltes2009><pubmed>19887637</pubmed></ref>31。これは、骨端軟骨に発現するPKG IIが機能喪失し、軟骨細胞の成熟障害が起こるためと考えられる。