「スフィンゴミエリン」の版間の差分

== スフィンゴミエリンとは ==

== 基本骨格 ==

　スフィンゴミエリンの構造は1927年にN-acyl-sphingosine-1-phosphorylcholine (ceramide-1-phosphorylcholine)であることが報告された (Pick and Bielchowsky, 1927, Klin. Wochenschr. )。すなわち、極性頭部であるホスホコリンが、リン酸ジエステル結合によってセラミドの水酸基と縮合した構造をとる（'''図1'''）。セラミド部分は、長鎖塩基のアミド基に様々な鎖長の脂肪酸がアミド結合した構造（N-アシル鎖）をとり、長鎖塩基は鎖長C18で、4位と5位の間にトランス二重結合をもつ、スフィンゴシン（sphingosine; 1,3-dihydroxy-2-amino-4-octadecene, d18:1）であることが多い。二重結合の飽和したジヒドロスフィンゴシン（dihydrosphingosine/sphinganine, d18:0）もまた少量であるが存在する。また、天然のスフィンゴミエリンの立体配置は、D-erythroであり、炭素骨格2位と3位の炭素に付加したアミド基と水酸基がそれぞれ2S、3Rの配置をとる<ref name=Shapiro>'''Shapiro, D., Flowers, H.M. (1962).'''<br>Studies on Sphingolipids. VII. Synthesis and Configuration of Natural Sphingomyelins. J. Am. Chem. Soc., 84(6), 1047–50. [https://doi.org/10.1021/ja00865a036 [DOI<nowiki>]</nowiki>]</pubmed></ref>。N-アシル鎖の主要構成種は、飽和直鎖状の長鎖脂肪酸であるパルミチン酸（palmitic acid, C16:0）、ステアリン酸（stearic acid, C18:0）や極長鎖脂肪酸であるリグノセリン酸（lignoceric acid, C24:0）の他、一価不飽和のネルボン酸（nervonic acid, C24:1∆15c）も一般的である<ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref>が、4位の炭素に水酸基が付加したものや、トランス二重結合が完全に飽和したジヒドロスフィンゴミエリンも存在する。表皮角化細胞や男性生殖細胞では、極長鎖よりも長い（C26-C36）超長鎖脂肪酸をもつものが存在する<ref name=Sandhoff2010><pubmed>20035755</pubmed></ref>。

   

図1. スフィンゴミエリンとPCの化学構造

　スフィンゴミエリンは細胞膜にその大部分（90%<ref name=Lange1989><pubmed>2917977</pubmed></ref>）が存在する一方で、トランスゴルジ体膜<ref name=Bakrac2008><pubmed>18442982</pubmed></ref><ref name=Deng2016><pubmed>27247384</pubmed></ref><ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref>や後期エンドソーム・リソソーム<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref>、リサイクリングエンドソーム<ref name=Yachi2012><pubmed>22747662</pubmed></ref>の他、核<ref name=Lazzarini2015><pubmed>26124436</pubmed></ref>にも存在する。

　細胞膜ではスフィンゴミエリンは、外層（outer/ extracellular leaflet）に約90%が分布しているが<ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Murate2015><pubmed>25673880</pubmed></ref>、内層（inner/cytoplasmic leaflet）にも存在し、クラスターを形成している<ref name=Murate2015><pubmed>25673880</pubmed></ref>。この細胞質側のスフィンゴミエリンプールは、細胞膜外層のスフィンゴミエリンが細胞質の可溶性のPI(4,5)P2結合タンパク質peripheral myelin protein 2 (PMP2) 依存的なフリップにより生じる<ref name=Abe2021><pubmed>34758297</pubmed></ref>。細胞膜のスフィンゴミエリンは、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、後期エンドソーム・リソソームにおいて酸性スフィンゴミエリナーゼ（acid sphingomyelinase, aSMase）によって加水分解され、さらなる異化反応が進行する。中性スフィンゴミエリナーゼnSMase2の働きにより生じたセラミドが多胞体（mutivesicular body; MVB）からのエクソソーム（exosome、細胞間コミュニケーションに働くとされる）の放出のトリガーとなっていることが報告されている<ref name=Trajkovic2008><pubmed>18309083</pubmed></ref>。nSMase2の阻害により、それぞれ神経発達と神経変性に重要なマイクロRNA（miRNA）やクロイツフェルト・ヤコブ病を引き起こすプリオンタンパク質等を含むエクソソーム分泌が減少する<ref name=Guo2015><pubmed>25505180</pubmed></ref><ref name=Kosaka2010><pubmed>20353945</pubmed></ref>。また、バクテリア感染細胞において、バクテリアを内包するダメージを受けたリソソームから細胞質側に露出したスフィンゴミエリンがシグナルとなり、オートファジーによる損傷リソソームの処理が開始することが明らかになってきている<ref name=Boyle2023><pubmed>37409490</pubmed></ref><ref name=Ellison2020><pubmed>32649908</pubmed></ref><ref name=Kaur2023><pubmed>37409525</pubmed></ref>。

　スフィンゴイド塩基の分子種は、スフィンゴシン(d18 :1) が最も一般的であるが、ジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニン(d18 :0)もみられる。N-アシル基の脂肪酸としては、パルミチン酸（palmitic acid, C16:0）が哺乳動物末梢細胞では最も多く、極長鎖脂肪酸のリグノセリン酸（lignoceric acid, C24:0）や、一価不飽和のネルボン酸（nervonic acid, C24:1∆15c）も一般的である<ref name=Colbeau1971><pubmed>5134192</pubmed></ref><ref name=Dodge1967><pubmed>6057495</pubmed></ref><ref name=Gerl2012><pubmed>22249292</pubmed></ref><ref name=Keenan1970><pubmed>4312390</pubmed></ref><ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Pfleger1968><pubmed>4299085</pubmed></ref><ref name=Skotland2019><pubmed>31227693</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref><ref name=VanHoeven1975><pubmed>164234</pubmed></ref><ref name=Ways1964><pubmed>5873368</pubmed></ref><ref name=Wood1973><pubmed>4359202</pubmed></ref>。神経・脳組織では、ステアリン酸（C18:0）がより一般的である<ref name=O'Brien1965><pubmed>5865383</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref>。ブタ脳では、C18:0が45.5%、C24:0が23.3%を占める他、C16:0, C20:0, C22:0, C24:1は各々10%未満の少量である<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。牛乳では、C23:0が32.8%、C24:0が20%、C22:0が19.1%、C16:0が18.5%の他、C14:0、C18:0、C20:0、C24:1は各々10%未満の少量を構成する<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。鶏卵では、C16:0が83.9%を占める他、C18:0、C20:0、C22:0、C24:0は各々10%未満の少量である<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。

　遊走細胞では、細胞質物質を内包したmigrasomeと呼ばれる膜小胞が遊走方向とは逆向きに進展したretraction fibersに沿って形成し<ref name=Ma2015><pubmed>25342562</pubmed></ref>、器官形態形成<ref name=Jiang2019><pubmed>31371827</pubmed></ref>、胎生血管新生<ref name=Zhang2022><pubmed>36443426</pubmed></ref>、細胞内mRNA輸送<ref name=Zhu2021><pubmed>32994478</pubmed></ref>やミトンコンドリア品質管理<ref name=Jiao2021><pubmed>34048705</pubmed></ref>に役割を果たしていると考えられている。このmigrasomeは、初め遊走細胞の進行方向側端にスフィンゴミエリンS2が蓄積した不動な部位として生成するが、細胞の遊走に伴い、細胞後方からretraction fibersへと成長しながら移動することが報告されている<ref name=Liang2023><pubmed>37488437</pubmed></ref>。Migrasomeはスフィンゴミエリンに富んでおり、SMS2がその合成を担っていると考えられ、併せてCeramide synthase 5 (CerS5)とCERTもmigrasome生成に必要な分子として同定された<ref name=Liang2023><pubmed>37488437</pubmed></ref>。

== 疾患との関連 ==

　細胞膜外層のスフィンゴミエリンをフリップし、内層のスフィンゴミエリンプールを生じるPMP2をコードする遺伝子は、遺伝性の運動・感覚性神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease (CMT)）のうち、脱髄が顕著なCMT1の原因遺伝子の一つとして知られている。PMP2の点変異I43NはCMT1家系で常染色体優性の病因性変異であることが示唆されている<ref name=Gonzaga-Jauregui2015><pubmed>26257172</pubmed></ref><ref name=Hong2016><pubmed>26828946</pubmed></ref>。PMP2 I43Nは野生型タンパク質に比べ、PI(4,5)P2へ高い親和性を示し、スフィンゴミエリンのフリップを亢進する、機能獲得型変異であることが示唆された<ref name=Abe2021><pubmed>34758297</pubmed></ref>。

　aSMaseと酸性セラミダーゼ（aCDase）が、炎症性サイトカインTNF-やIL-1刺激に応じたIL-6やCC-chemokine ligand5 (CCL5)の産生を正に調節する一方で、スフィンゴシンキナーゼ（SphK2）は負に調節していることが示されている<ref name=Jenkins2011><pubmed>21335555</pubmed></ref>。すなわち、スフィンゴシンがCCL5の産生に重要であることが示唆されている。CCL5の過剰産生は、動脈硬化、喘息やがんを含む疾患に関連付けられている<ref name=Jenkins2011><pubmed>21335555</pubmed></ref>。臨床では、血清中のaSMaseレベルにより全身性の炎症進展のリスクがある患者の死亡率を予見しうることが報告されている<ref name=Kott2014><pubmed>25384060</pubmed></ref>。

　SMS2は骨組織で高い発現レベルを示し、そのヘテロ接合変異が、常染色体優性遺伝疾患、腓骨ドーナツ病変を伴う骨粗しょう症（osteoporosis with calvarial doughnut lesions, O0-CDL: OMIM #126550）の原因変異として同定されている<ref name=Pekkinen2019><pubmed>30779713</pubmed></ref>。シビアな変異I62SやM64Rをもつ病原性SMS2は小胞体から出ることができず、小胞体でスフィンゴミエリン を合成/蓄積することで、細胞内の脂質プロファイルに変化を生じる<ref name=Sokoya2022><pubmed>36102623</pubmed></ref>。

=== ウイルス感染との関連 ===

　ウエストナイルウイルス（WNV）のエンベロープには、スフィンゴミエリンが濃縮されている<ref name=Martin-Acebes2014><pubmed>25122799</pubmed></ref>。感染細胞のnSMase阻害剤処理は、WNVの産生を減少する。WNVの感染はaSMase欠損マウスや、ニーマンピックA患者由来の細胞など、スフィンゴミエリンが蓄積していると考えられる細胞で増加する<ref name=Martin-Acebes2016><pubmed>26764042</pubmed></ref>。培養細胞へのスフィンゴミエリンの添加は、WNV感染を増加する一方で、スフィンゴミエリン合成阻害剤処理は、WNV感染を減少する。共焦点顕微鏡観察では、WNV感染細胞においてスフィンゴミエリンとWNV double-strand RNAが共局在する。このようにスフィンゴミエリンは、WNVの異なる二つのステップに重要な役割を果たしている。

　

== 特異的標的毒素とその可視化技術への利用 ==

　人工膜を用いて、NT-LysがLoドメインの、EqtIIはLdドメインのスフィンゴミエリン に結合するという差異が観察されている<ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。これはNT-Lysがクラスター化したスフィンゴミエリン を好むのに対し、EqtIIは密度の低いスフィンゴミエリン に結合することを反映していると推測されている<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。

== 参考文献==