17,548
回編集
「スフィンゴミエリン」の版間の差分
ナビゲーションに移動
検索に移動
細
→神経疾患
細 (→基本骨格) |
細 (→神経疾患) |
||
| 62行目: | 62行目: | ||
== 疾患との関連 == | == 疾患との関連 == | ||
=== 神経疾患 === | === 神経疾患 === | ||
==== | ==== シャルコー・マリー・トゥース病 ==== | ||
哺乳動物ミエリン膜では、脂質の含量が約70%と非常に高く<ref name=DeVries1981><pubmed>7240954</pubmed></ref><ref name=Gent1964><pubmed>14238160</pubmed></ref><ref name=Norton1965><pubmed>14313516</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Svennerholm1992><pubmed>1390872</pubmed></ref>、特徴的な脂質組成を示す。コレステロールと[[ガラクトシルセラミド]]が、髄鞘において、27-28%、20-24%の割合で存在するのに対し<ref name=Garbay2000><pubmed>10727776</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Ozgen2016><pubmed>27141942</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンは、中枢、末梢神経系のミエリンにおいて、それぞれ6%、13%を占める<ref name=Poitelon2020><pubmed>32230947</pubmed></ref>。SGMS1あるいはSGMS2の[[ノックアウトマウス]]では、ミエリンに障害は観察されないが、酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝・薬理的阻害は、[[cuprizone]]による[[脱髄]]マウスモデルにおいて、有意なミエリンの回復が見られ、スフィンゴミエリンのミエリン鞘における役割が示唆されている<ref name=Chami2017><pubmed>28582448</pubmed></ref>。 | 哺乳動物ミエリン膜では、脂質の含量が約70%と非常に高く<ref name=DeVries1981><pubmed>7240954</pubmed></ref><ref name=Gent1964><pubmed>14238160</pubmed></ref><ref name=Norton1965><pubmed>14313516</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Svennerholm1992><pubmed>1390872</pubmed></ref>、特徴的な脂質組成を示す。コレステロールと[[ガラクトシルセラミド]]が、髄鞘において、27-28%、20-24%の割合で存在するのに対し<ref name=Garbay2000><pubmed>10727776</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Ozgen2016><pubmed>27141942</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンは、中枢、末梢神経系のミエリンにおいて、それぞれ6%、13%を占める<ref name=Poitelon2020><pubmed>32230947</pubmed></ref>。SGMS1あるいはSGMS2の[[ノックアウトマウス]]では、ミエリンに障害は観察されないが、酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝・薬理的阻害は、[[cuprizone]]による[[脱髄]]マウスモデルにおいて、有意なミエリンの回復が見られ、スフィンゴミエリンのミエリン鞘における役割が示唆されている<ref name=Chami2017><pubmed>28582448</pubmed></ref>。 | ||
細胞膜外層のスフィンゴミエリンをフリップし、内層のスフィンゴミエリンプールを生じる[[PMP2]]をコードする遺伝子は、遺伝性の運動・感覚性神経障害、[[シャルコー・マリー・トゥース病]]（[[Charcot-Marie-Tooth disease]]; [[CMT]]）のうち、脱髄が顕著な[[CMT1]]の原因遺伝子の一つとして知られている。PMP2の点変異I43NはCMT1家系で[[常染色体顕性]]の病因性変異であることが示唆されている<ref name=Gonzaga-Jauregui2015><pubmed>26257172</pubmed></ref><ref name=Hong2016><pubmed>26828946</pubmed></ref>。PMP2 I43Nは野生型タンパク質に比べ、PI(4,5)P2へ高い親和性を示し、スフィンゴミエリンのフリップを亢進する、[[機能獲得]]型変異であることが示唆された<ref name=Abe2021><pubmed>34758297</pubmed></ref>。 | |||
==== アルツハイマー病 ==== | ==== アルツハイマー病 ==== | ||
[[アルツハイマー病]]において、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルが、γ―セクレターゼの活性制御を通して、[[アミロイドβ前駆体タンパク質]]（[[APP]]）の[[アミロイドβ]]（[[Aβ]]）への切断をコントロールすること、また異なる切断産物が代謝酵素の制御を通じて、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルを変化させることが報告されている<ref name=Grimm2005><pubmed>16227967</pubmed></ref>。 | [[アルツハイマー病]]において、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルが、γ―セクレターゼの活性制御を通して、[[アミロイドβ前駆体タンパク質]]（[[APP]]）の[[アミロイドβ]]（[[Aβ]]）への切断をコントロールすること、また異なる切断産物が代謝酵素の制御を通じて、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルを変化させることが報告されている<ref name=Grimm2005><pubmed>16227967</pubmed></ref>。 | ||
==== ニーマン・ピック病 ==== | ==== ニーマン・ピック病 ==== | ||
[[aSMase]]（遺伝子[[SMPD1]]）はリソソームにおいて、スフィンゴミエリンの異化を担う[[スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ]]（[[sphingomyelin phosphodiesterase]], E.C. 3.1.4.12）であるが、常染色体劣性リソソーム病である[[ニーマン・ピック病]]A型およびB型（[[Niemann-Pick disease]] type A/B, NPA/B）の原因遺伝子でもある<ref name=Schuchman2017><pubmed>28164782</pubmed></ref>。A型患者細胞では、酵素活性欠損により<ref name=Brady1966><pubmed>5220952</pubmed></ref>、基質であるスフィンゴミエリンがエンドソーム/リソソームに蓄積する<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref><ref name=Kiyokawa2004><pubmed>15274631</pubmed></ref><ref name=Yamaji1998><pubmed>9478988</pubmed></ref>。A型の患者は、生後1年以内に[[肝脾腫]]や発育不良を示し、急速に進行する神経変性を伴い、発達遅延が著しく、3年以内に死亡する。B型の患者では、中枢神経系の異常は見られないが、重度の肝脾腫や[[肝不全]]が現れ、血中の中性脂肪や低密度リポタンパク質（LDL） コレステロールレベルが高くなる<ref name=Schuchman2017><pubmed>28164782</pubmed></ref>。当該疾患では、後期エンドソーム・リソソームに局在するコレステロールトランスポーターNPC1、NPC2欠損によるニーマンピック病C型と同様、コレステロールの蓄積が観察されるが、これはaSMase欠損により蓄積したスフィンゴミエリンがコレステロールと相互作用することにより、NPC2によるコレステロール輸送を阻害していると考えられる<ref name=Oninla2014><pubmed>25339683</pubmed></ref>。 | [[aSMase]]（遺伝子[[SMPD1]]）はリソソームにおいて、スフィンゴミエリンの異化を担う[[スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ]]（[[sphingomyelin phosphodiesterase]], E.C. 3.1.4.12）であるが、常染色体劣性リソソーム病である[[ニーマン・ピック病]]A型およびB型（[[Niemann-Pick disease]] type A/B, NPA/B）の原因遺伝子でもある<ref name=Schuchman2017><pubmed>28164782</pubmed></ref>。A型患者細胞では、酵素活性欠損により<ref name=Brady1966><pubmed>5220952</pubmed></ref>、基質であるスフィンゴミエリンがエンドソーム/リソソームに蓄積する<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref><ref name=Kiyokawa2004><pubmed>15274631</pubmed></ref><ref name=Yamaji1998><pubmed>9478988</pubmed></ref>。A型の患者は、生後1年以内に[[肝脾腫]]や発育不良を示し、急速に進行する神経変性を伴い、発達遅延が著しく、3年以内に死亡する。B型の患者では、中枢神経系の異常は見られないが、重度の肝脾腫や[[肝不全]]が現れ、血中の中性脂肪や低密度リポタンパク質（LDL） コレステロールレベルが高くなる<ref name=Schuchman2017><pubmed>28164782</pubmed></ref>。当該疾患では、後期エンドソーム・リソソームに局在するコレステロールトランスポーターNPC1、NPC2欠損によるニーマンピック病C型と同様、コレステロールの蓄積が観察されるが、これはaSMase欠損により蓄積したスフィンゴミエリンがコレステロールと相互作用することにより、NPC2によるコレステロール輸送を阻害していると考えられる<ref name=Oninla2014><pubmed>25339683</pubmed></ref>。 | ||
==== パーキンソン病 ==== | ==== パーキンソン病 ==== | ||
[[パーキンソン病]]において、ニーマンピック病のようなリソソームの脂質蓄積病との関連が示唆されており、リソソームの機能不全がα-シヌクレイン（α-Syn）の蓄積を引き起こすことが示唆されているが、発症機序は現段階では不明である<ref name=Signorelli2021><pubmed>34572524</pubmed></ref>。 | [[パーキンソン病]]において、ニーマンピック病のようなリソソームの脂質蓄積病との関連が示唆されており、リソソームの機能不全がα-シヌクレイン（α-Syn）の蓄積を引き起こすことが示唆されているが、発症機序は現段階では不明である<ref name=Signorelli2021><pubmed>34572524</pubmed></ref>。 | ||
=== 骨疾患=== | === 骨疾患=== | ||
SMS2は骨組織で高い発現レベルを示し、そのヘテロ接合変異が、常染色体顕性遺伝疾患、[[骨脆弱性を伴う頭蓋骨のドーナツ状病変]]（[[calvarial doughnut lesions with bone fragility]]; [[CDL]]: OMIM #126550）の原因変異として同定されている<ref name=Pekkinen2019><pubmed>30779713</pubmed></ref>。シビアな変異I62SやM64Rをもつ病原性SMS2は小胞体から出ることができず、小胞体でスフィンゴミエリンを合成/蓄積することで、細胞内の脂質プロファイルに変化を生じる<ref name=Sokoya2022><pubmed>36102623</pubmed></ref>。 | SMS2は骨組織で高い発現レベルを示し、そのヘテロ接合変異が、常染色体顕性遺伝疾患、[[骨脆弱性を伴う頭蓋骨のドーナツ状病変]]（[[calvarial doughnut lesions with bone fragility]]; [[CDL]]: OMIM #126550）の原因変異として同定されている<ref name=Pekkinen2019><pubmed>30779713</pubmed></ref>。シビアな変異I62SやM64Rをもつ病原性SMS2は小胞体から出ることができず、小胞体でスフィンゴミエリンを合成/蓄積することで、細胞内の脂質プロファイルに変化を生じる<ref name=Sokoya2022><pubmed>36102623</pubmed></ref>。 | ||