「セラミド」の版間の差分

   

　セラミドは、スフィンゴシン（sphingosine）と脂肪酸（fatty acid）からなるアミド化合物である。脂肪酸は長鎖脂肪酸C16-22、極長鎖脂肪酸C22-24が多いが、ケラチノサイトや精子細胞の分化や成熟においてはC26-36の極長鎖脂肪酸も認められる<ref name=Castro2014><pubmed>24513486</pubmed></ref>。構造上、リン脂質、スフィンゴミエリン、複合スフィンゴ糖脂質と比べて極性頭部 が小さい (水溶性が低い) こと、アシル基の飽和度が高い (流動性の低い、より硬い膜環境を好む) ことなどがあげられる。

　セラミドは小胞体とミトコンドリアの細胞質側でパルミトイルCoAとL-セリンからスフィンガニン、ジヒドロセラミドを経て合成される。多くの他の合成酵素がひとつ、ないし二つのアイソフォームを持つのに対して、ジヒドロセラミドを合成するセラミドシンターゼ (CerS) はCerS1-6の六つのアイソフォームがあり、合成に利用するアシル基の長さと組織発現が異なっているとこから、それぞれのアシル基/組織特異性が細胞におけるセラミド種の分布の違いと機能を制御している<ref name=Pewzner-Jung2006><pubmed>16793762</pubmed></ref><ref name=Riebeling2003><pubmed>12912983</pubmed></ref>。例えば、CerS1はC18セラミドの合成に特異的であり、脳、筋肉のみに発現する。一方、CerS2は主にC20-26の長鎖セラミドの合成に特異的で、髄鞘形成時にオリゴデンドロサイトとシュワン細胞に最も高い発現を示す。CerS1と異なりCerS2は広く多くの組織に分布する <ref name=Schiffmann2013><pubmed>23792024</pubmed></ref>。

　小胞体の細胞質側で合成されたセラミドはCERTと呼ばれる脂質輸送体によってゴルジ体へと運ばれ、内腔に移行した後、スフィンゴミエリンや複合糖脂質が合成されていく<ref name=Hanada2017><pubmed>28815522</pubmed></ref><ref name=Hanada2018><pubmed>29884707</pubmed></ref>。このセラミドのゴルジ体細胞質側から内腔への移行のメカニズムは知られていない。

　セラミドはスフィンゴミエリンやスフィンゴ糖脂質の加水分解によっても産生される。

　スフィンゴミエリンからセラミドへの代謝はスフィンゴミエリナーゼ (SMase) が触媒している <ref name=Reynolds2004><pubmed>15013522</pubmed></ref>。至適pH、細胞内局在の異なるいくつかのSMaseが同定されている。  

　Acid SMase (aSMase) はpH4.5-5で酵素活性を発揮し、リソソーム内腔でスフィンゴミエリンの代謝を制御していることが知られている <ref name=Schissel1998><pubmed>9660788</pubmed></ref> 。先天性脳、肝臓疾患であるNiemann-Pick (type A) 病の原因遺伝子であり、酵素の欠陥により体内の様々な臓器にスフィンゴミエリンが蓄積する <ref name=Otterbach1995><pubmed>7600574</pubmed></ref> 。 aSMaseは細胞外に分泌され細胞表面のスフィンゴミエリンを分解することも報告されている <ref name=Kornhuber2015><pubmed>25803076</pubmed></ref>。

　中性で活性を示すneutral SMase (nSMase)もいくつか知られており、nSMaseI、nSMaseIIは小胞体膜、nSMaseIIIは小胞体とゴルジ体膜細胞質側に局在する。いずれもそれぞれの局在場所で局所的なセラミドのドメインを形成することで、小胞の形成、輸送、融合に関わっていると考えられる <ref name=Wakeham2000><pubmed>11208125</pubmed></ref><ref name=Ybe2000><pubmed>11208133</pubmed></ref>。

　セラミドはセラミドキナーゼ (CerK) によってセラミド1リン酸へと代謝される経路も存在する。ゴルジ体でリン酸化されたセラミド1リン酸は特異的な輸送タンパク質によって形質膜や核など、種々の細胞内小器官に運ばれ、シグナル伝達にも関与する <ref name=Gomez-Munoz2016><pubmed>26703189</pubmed></ref><ref name=Simanshu2013><pubmed>23863933</pubmed></ref>。例えば、セラミド1リン酸は種々の細胞種でアポトーシスに抑制的に作用することが知られている。ゆえに、CerKは細胞増殖と生存に機能すると考えられている。この他、セラミド1リン酸に制御されるシグナル伝達は、MEKs、ERKs、PI3K、KB、mTOR、JNK、PKCaなど多数報告されている <ref name=Gomez-Munoz2016><pubmed>26703189</pubmed></ref>。

　蛍光標識された短鎖（C5-6）セラミド類似体もその代謝と細胞内動態の追跡や細胞内小器官の可視化に使用されている <ref name=Lipsky1985><pubmed>2581316</pubmed></ref>。細胞内でのセラミドの動態は用いる蛍光標識により異なり、培地に加えたニトロベンゾオキサジアゾール（NBD）標識されたN-(epsilon-7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl-aminocaproyl)-D-erythro-sphingosine (C6-NBD-Cer) は自発的にトランスゴルジネットワークに移行するが、トランスゴルジネットワークに集積するためにはトランスゴルジネットワークのコレステロールが重要な役割を果たしている <ref name=Pagano1989><pubmed>2478562</pubmed></ref>。 一方ボロンジピロメテン (BODIPY）標識したN-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-pentanoyl) sphingosine (BODIPY-FL-C5-Cer) はCERT依存的に細胞質からトランスゴルジネットワークに輸送される <ref name=Fukasawa1999><pubmed>10037789</pubmed></ref>。赤外に蛍光を持つクマリン誘導体であるCOUPY標識の蛍光セラミド類似体はエンドソーム、リソソームに局在する <ref name=Izquierdo2022><pubmed>36441972</pubmed></ref>。

　セラミドは構造的上の物性から、セラミド間の相互作用が強く、セラミドの豊富な膜ドメインを形成することが知られている<ref name=Zhang2009><pubmed>18786504</pubmed></ref>。膜中のセラミド濃度は通常非常に低い (リン脂質の0.1-1 %）<ref name=Hannun2011><pubmed>21693702</pubmed></ref>が、スフィンゴミエリンをセラミドに代謝するSMaseは局所的なセラミドドメインの形成に関与すると考えられる。セラミドの豊富なドメインは、様々なシグナリングタンパク質のクラスター化を促進する。例えばデスレセプターとして知られるCD95はセラミドのドメイン形成によってシグナルが100倍増幅することが報告されている <ref name=Grassme2003><pubmed>12934106</pubmed></ref>。

　アポトーシスは生体の正常な発達と恒常性維持における根源的なメカニズムである。その機能破綻は神経変性疾患やがんなど、様々な疾患の原因となる。セラミド豊富なドメインの関連するシグナルは、CD95、CD40、DR5、FcgRII、PAF受容体、CD14、黄色ブドウ球菌、淋菌、ライノウィルス感染などによるアポトーシスを誘導することが知られている<ref name=Bollinger2005><pubmed>16226325</pubmed></ref><ref name=Zhang2009><pubmed>18786504</pubmed></ref>。その制御機構はドメイン形成を介した受容体クラスター形成の促進に伴うシグナル伝達の制御だと考えられているが、その制御機構は複雑で未だに議論の的である<ref name=Froissart2025><pubmed>40106870</pubmed></ref><ref name=Kolesnick1999><pubmed>10366847</pubmed></ref><ref name=Obeid1993><pubmed>8456305</pubmed></ref>。例えば、セラミドの上昇はアポトーシスを誘導する<ref name=Novgorodov2005><pubmed>15722351</pubmed></ref><ref name=Obeid1993><pubmed>8456305</pubmed></ref>。一方で、その枯渇はアポトーシスの進展を抑制することもある <ref name=Bose1995><pubmed>7634330</pubmed></ref><ref name=Dbaibo2001><pubmed>11513845</pubmed></ref><ref name=Santana1996><pubmed>8706124</pubmed></ref>。セラミド合成の最初のステップであるセリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害するISP-1によるセラミド合成の阻害はプルキンエ神経細胞にアポトーシスと異常な神経突起を伴う分化を誘導するが、他の脳神経細胞には影響を及ぼさない<ref name=Furuya1998><pubmed>9648886</pubmed></ref>。また、NGF枯渇によって誘導される交感神経系の細胞のアポトーシスには保護的に働くなど、細胞によっても作用や機序が異なる<ref name=Nair2000><pubmed>10713735</pubmed></ref>。このように、セラミド依存性のアポトーシスは中枢神経系の機能に重要な役割を果たしていると考えられる。

　セラミドは異なった経路、細胞内オルガネラを介してアポトーシスを誘導する。一つはSMaseによるスフィンゴミエリンの加水分解、もう一つはde novo合成である。nSMaseとaSMaseはtumor necrosis factor (TNF)によって活性化されるが、それぞれ異なったメカニズムでセラミドを産生しアポトーシスを制御することが知られている<ref name=Cifone1995><pubmed>8846779</pubmed></ref><ref name=Wiegmann1994><pubmed>7923351</pubmed></ref>。  

　セラミドは皮膚のバリア機能や組織修復促進の役割も持つ。加齢に伴う皮膚の繊維化や組織修復能の低下は、aSMaseとCerSの活性低下に伴うセラミドの低下によるものであると考えられる。また、セラミドはPP1やPPA2などの脱リン酸化酵素を活性化し、p21、pRbの発現を調節することで細胞の老化を制御する。このように、セラミドによる組織機能の維持や細胞老化の制御は、正常な細胞・組織恒常性を制御し、インスリン感受性、血管系の維持、免疫系の維持に関わっている <ref name=Trayssac2018><pubmed>30108193</pubmed></ref>。

　全てのスフィンゴ脂質はセラミドから合成され、セラミドに分解される。ゆえに、セラミドはスフィンゴ脂質代謝の中心的な存在である。この代謝に関連する合成・分解酵素の欠損は、リソソームへの異常なスフィンゴ糖脂質の蓄積をもたらす。特に他の臓器に比べ、脂質合成が盛んな脳が脂質異常の病態の表現型を呈する。

　セラミダーゼCDase活性の欠損はFarber病とよばれる遺伝性神経変性疾患の原因となる<ref name=Sugita1972><pubmed>4678225</pubmed></ref>。酸性セラミダーゼ遺伝子であるASAHの欠損により、セラミドの合成は正常であるが、複雑なスフィンゴ脂質が分解されず、リソソームに蓄積する。その結果、脳におけるセラミドの蓄積により神経機能が異常をきたす<ref name=Ehlert2007><pubmed>17603888</pubmed></ref><ref name=Yu2018><pubmed>30029679</pubmed></ref>。臨床症状は多様で、重篤な症状で乳幼児期に死亡する場合もあれば、発達障害の場合、あるいは大人になってから発症する場合もある<ref name=Yu2018><pubmed>30029679</pubmed></ref>。  

　セラミドはアルツハイマー病の初期段階において増加、後期に減少が認められ<ref name=Grassme2003><pubmed>12934106</pubmed></ref><ref name=Katsel2007><pubmed>17342407</pubmed></ref><ref name=Zhang1999><pubmed>10097168</pubmed></ref>、その増加によりニューロンやオリゴデンドロサイトの細胞死が亢進されることが知られている<ref name=Jana2009><pubmed>19147160</pubmed></ref>。ゆえに、初期段階におけるセラミドの蓄積は病態進展を防ぐ標的となる可能性が考えられる。

　パーキンソン病においてもレビー小体の出現に伴い、セラミド代謝の異常が認められる<ref name=Rocha2015><pubmed>26094487</pubmed></ref>。セラミドの代謝酵素の阻害によって、ドーパミン作動性のニューロンのα-シヌクレインの量が低下することが知られているが、これは分解酵素カテプシンDの活性がセラミドにより活性化するためだと考えられている<ref name=Paciotti2020><pubmed>32098196</pubmed></ref>。また、セラミドを含む脂質ラフトによってα-シヌクレインのプロセシングと蓄積が制御されているとも考えられている<ref name=Fortin2004><pubmed>15282274</pubmed></ref>