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「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分
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=== 細胞内分布 === | === 細胞内分布 === | ||
いずれも転写因子であるため、その主要な機能部位は細胞核内である。細胞質で合成された後、[[核移行シグナル]]（[[nuclear localization signal]], | いずれも転写因子であるため、その主要な機能部位は細胞核内である。細胞質で合成された後、[[核移行シグナル]]（[[nuclear localization signal]], NLS）やパートナー分子との結合などによって核内に輸送されると考えられる。NPAS4は、神経活動に応じて発現量がダイナミックに変化し、核内存在量や活性が時間経過と共に厳密に制御されていると考えられる。一部のbHLH-PASタンパク質では、[[リン酸化]]などの[[翻訳後修飾]]によって核-細胞質間シャトリングが制御される例も知られており<ref name=Kondratov2003><pubmed>12897057</pubmed></ref>（Kondratov et al., 2003）、NPASファミリーにおいても同様の制御機構が存在する可能性が考えられるが、詳細なメカニズムはまだ十分に解明されていない。 | ||
== 機能 == | == 機能 == | ||
[[転写調節因子]]としての機能を通じて、個体レベルでの多様な生理現象に関与する。 | [[転写調節因子]]としての機能を通じて、個体レベルでの多様な生理現象に関与する。 | ||
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==== 神経伝達物質系の調節 ==== | ==== 神経伝達物質系の調節 ==== | ||
特に[[中脳辺縁系]][[ドーパミン]]作動性神経系の発達や機能維持に関与する可能性が、発現パターンやノックアウトマウスの表現型、精神疾患との関連から示唆されている<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005）。 | 特に[[中脳辺縁系]][[ドーパミン]]作動性神経系の発達や機能維持に関与する可能性が、発現パターンやノックアウトマウスの表現型、精神疾患との関連から示唆されている<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005）。 | ||
[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig3.png|サムネイル|'''図3. 健常時と損傷時の脳におけるNPAS4の役割'''<br><br> | |||
]] | |||
[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig4.png|サムネイル|'''図4. 神経活動依存的なDNA切断とその修復におけるNPAS4の役割'''<br>文献<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref>（Delint-Ramirez I & Madabhushi R.（2023）の図を改変）。]] | |||
=== NPAS4 === | === NPAS4 === | ||
==== 神経活動依存的な遺伝子発現のマスターレギュレーター ==== | ==== 神経活動依存的な遺伝子発現のマスターレギュレーター ==== | ||
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海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ramamoorthi et al., 2011; Ploski et al., 2011）。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], ([[LTD]])）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Bloodgood et al., 2013）。 | 海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ramamoorthi et al., 2011; Ploski et al., 2011）。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], ([[LTD]])）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Bloodgood et al., 2013）。 | ||
==== | ==== 恒常性可塑性と神経保護 ==== | ||
興奮性ニューロンでの標的遺伝子（BDNFなど）を活性化させて、周囲の抑制性ニューロン（特に[[パルブアルブミン]]陽性細胞）への入力シナプスの数や強度を選択的に増加させる。また抑制性ニューロンでの標的遺伝子（MDM2など）を不活性化させて、シナプス形成を促進しGABAの放出を増加させる。これにより神経回路全体の興奮レベルを適切に保つ恒常性維持メカニズム（ホメオスタティックな可塑性）において中心的な役割を果たす<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014; Sun & Lin, 2016）（'''図3'''）。 | |||
病的条件下である[[てんかん]]発作や[[脳虚血]]などの過剰な神経活動やストレスに応答して発現が誘導される。その結果、標的遺伝子（GEMなど）が活性化され、[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]の細胞膜への局在をブロックすることで、細胞内へのCa<sup>2+</sup>流入を減少させ、神経細胞死を抑制するという神経保護の役割を果たす<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Shamloo et al., 2006; Shan et al., 2018; Takahashi et al., 2021）（'''図3'''）。 | |||
==== 不安・恐怖応答 ==== | ==== 不安・恐怖応答 ==== | ||
扁桃体におけるNPAS4の発現と機能が、不安様行動のレベルや恐怖記憶の形成・消去に関与することが示されている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ploski et al., 2011）。 | 扁桃体におけるNPAS4の発現と機能が、不安様行動のレベルや恐怖記憶の形成・消去に関与することが示されている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ploski et al., 2011）。 | ||