「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分

{{box|text=　神経型PASドメインタンパク質 (neuronal PAS domain protein; NPAS）ファミリーはclass I bHLH-PASスーパーファミリーに属する転写因子群であり、４つのメンバーがclass II bHLH-PASスーパーファミリーに属するARNTまたはBMAL1とヘテロ二量体を形成して、E-boxと呼ばれるDNAシスエレメントに結合し標的遺伝子の転写を制御する。これらのタンパク質は主に神経系で発現するが、軟骨形成、概日リズム、神経発生、神経活動に応じた遺伝子発現や記憶といった多様な生理機能にそれぞれ関与しており、その機能不全はがん、睡眠障害、精神疾患、てんかんなど様々な疾患と関連する、神経系の発生・機能・可塑性に重要な分子群である。}}

　神経型PASドメインタンパク質 (neuronal PAS domain protein; NPAS）ファミリーは、進化的に保存された[[転写因子]]の一群であり、その構造的特徴としてN末端側に[[塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックスドメイン|塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（basic Helix-Loop-Helix, bHLH）ドメイン]]、それに続いて2つの[[Per-ARNT-Simドメイン|Per-ARNT-Sim (PAS)ドメイン]]を持つ<ref name=Gu2000><pubmed>10836146</pubmed></ref>（'''図1'''）。これらのタンパク質は、環境中の化学物質応答（[[ダイオキシン]]応答における[[aryl hydrocarbon receptor]], [[AhR]])、細胞の低酸素応答（[[低酸素応答因子]], [[hypoxia-inducible factor]], [[HIF]]）、[[概日リズム]]の制御（[[circadian locomotor output cycles kaput]], [[CLOCK]]や[[brain and muscle ARNT-like 1]], [[BMAL1]]）、[[神経発生]]など、多様な生物学的プロセスを制御する広範な[[bHLH-PASスーパーファミリー]]に属している<ref name=Kewley2004><pubmed>14643885</pubmed></ref>。PASドメイン自身は約70アミノ酸からなるモジュールであり、タンパク質間相互作用（特に二量体形成）のプラットフォームとして機能するだけでなく、[[ヘム]]、[[フラビン]]、低分子化合物などの様々な[[リガンド]]や[[補因子]]を結合することで、外部シグナルや細胞内環境の変化を感知するセンサーとしての役割も担う<ref name=Taylor1999><pubmed>10357859</pubmed></ref><ref name=Gilles-Gonzalez2005><pubmed>15598487</pubmed></ref>。

　NPASファミリーに属する最初のメンバーは、1990年代後半から2000年代初頭にかけて同定された。[[NPAS1]]は、低酸素応答転写因子HIFファミリー、特に[[HIF1α]]や[[HIF2α]]と相同性を持ち、当初は[[HIF3α]]のアイソフォームである[[inhibitory PAS domain protein]] ([[IPAS]])として報告された<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref><ref name=Makino2002><pubmed>12119283</pubmed></ref>。[[NPAS2]]（別名[[members of PAS superfamily 4]], [[MOP4]]）は、概日リズムの中核因子であるCLOCKとの高い相同性から発見され、哺乳類の概日時計におけるCLOCKの機能的パラログとして同定された<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref><ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref>。その後、[[NPAS3]]（別名[[MOP6]]）が脳での発現パターンと神経発生における潜在的な役割に基づいてクローニングされ<ref name=Zhou1997><pubmed>9012850</pubmed></ref><ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref>、[[NPAS4]]（別名[[MOP8]], [[NXF]], [[Le-PAS]]）は、神経細胞の活動、特に[[脱分極]]や[[カルシウム]]流入に応答して迅速かつ一過的に発現が誘導される[[最初期遺伝子]] ([[immediate early gene]], [[IEG]]）として、複数の研究グループによって独立に同定された<ref name=Ooe2004><pubmed>14701734</pubmed></ref><ref name=Moser2004><pubmed>15363889</pubmed></ref><ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref>。

　これらの発見とそれに続く研究により、NPASファミリーが神経系の発生、[[シナプス機能]]、[[可塑性]]、[[学習]]・[[記憶]]、概日リズム、[[代謝]]調節など、極めて多様な生命現象において重要な役割を担っていることが明らかになった。特にNPAS3とNPAS4は神経系での発現が顕著であることから"neuronal" PAS domain proteinと命名された経緯があるが、NPAS1やNPAS2のように神経系以外の組織（[[肝臓]]、[[肺]]など）での機能も報告されている<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref>。

[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig2.png|サムネイル|'''図2. マウスNPAS4-ARNT-E-box複合体の３次元構造'''<br>マウスNPAS4-ARNT2-DNA（E-box）複合体の３次元構造の模式図。DNA結合に必要なbHLHドメイン、および、二量体形成に必要なPAS-Aドメインの位置を示す。文献<ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>の図を改変。]]

 

　哺乳類ではNPASは共通のドメイン構造を持つNPAS1からNPAS4の4つのメンバーによって構成される<ref name=Gu2000><pubmed>10836146</pubmed></ref><ref name=Kewley2004><pubmed>14643885</pubmed></ref>（'''図1'''）。これらはアミノ酸配列、特にbHLHドメインとPASドメインにおいて高い相同性を示すが、それぞれ異なる遺伝子にコードされ、発現パターンや生理機能、制御機構において独自の特徴を持つ。

　NPASは[[細胞質]]または[[核]]内で、他の転写因子とヘテロ二量体を形成する<ref name=Greb-Markiewicz2018><pubmed>29899116</pubmed></ref>。複合体として核内に移行、あるいは核内で複合体が形成されると、標的遺伝子の調節領域に存在する[[E-box]]配列に結合することで、リクルートした転写共役因子群とともに[[クロマチン]]構造の変化や[[RNAポリメラーゼII]]を動員する。その結果、転写を活性化または抑制する。Npas1, 3, 4は[[ARNT]]/[[ARNT2]]と、Npas2は[[BMAL1]]/[[BMAL2]]と結合し、[[PASドメイン]]間の相互作用を介して[[bHLHドメイン]]による二量体形成を安定化させる<ref name=Wu2016><pubmed> 27782878 </pubmed></ref>（'''図2'''）。

　約50アミノ酸からなり、塩基性領域、Helix-Loop-Helix領域2つの機能的部分に分けられる（'''図1'''）。

 

　塩基性領域はドメインのN末端側に位置し、正電荷を持つ[[アミノ酸]]（[[リジン]]、[[アルギニン]]など）に富む。[[DNA]]への直接的な結合を担い、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する特定のコンセンサス配列、主にE-boxと呼ばれる「CANNTG」（NPASファミリーの場合は特にCACGTGが多い）を認識する<ref name=Murre1989><pubmed>2503252</pubmed></ref><ref name=Yutzey1992><pubmed>1329039</pubmed></ref>（'''図2'''）。

 

　Helix-Loop-Helix領域は2つの[[αヘリックス]]が柔軟なループ構造で連結された構造。この領域はタンパク質の二量体形成に不可欠である。[[class I bHLH-PASスーパーファミリー]]に属するNPASファミリーはそれぞれ、機能的なDNA結合のために[[class II bHLH-PASスーパーファミリー]]に属する[[ARNT]]（別名[[HIF1β]]）/[[ARNT2]]、または、その神経系特異的ホモログである[[ARNT-like 1]] ([[ARNTL]]、別名BMAL1)/BMAL2と、特異的にヘテロ二量体を形成する<ref name=Swanson1993><pubmed>8287061</pubmed></ref><ref name=Hirose1996><pubmed>8657146</pubmed></ref><ref name=Wu2016 />。

　bHLHドメインのC末端側に隣接して、約70アミノ酸からなる[[PASリピート]]が2つ（[[PAS-A]]と[[PAS-B]]）存在する。これらは[[βシート]]と[[αヘリックス]]からなる特徴的なフォールド構造を形成し、以下の多様な機能を持つ<ref name=Taylor1999><pubmed>10357859</pubmed></ref><ref name=Kewley2004><pubmed>14643885</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　PASドメイン内部には疎水性のポケット構造が存在し、低分子リガンドや補因子を結合することができる。特にNPAS2は、そのPAS-Aドメインに[[ヘム]]を共有結合しており、細胞内のガス状分子（[[一酸化炭素]]〔[[CO]]〕や[[酸素]]〔O₂〕）の濃度変化を感知するセンサーとして機能し、リガンド結合状態に応じて転写活性が変化する可能性が強く示唆されている<ref name=Dioum2002><pubmed>12446832</pubmed></ref><ref name=Ascenzi2004><pubmed>15370879</pubmed></ref>。NPAS1, 3, 4に関しても、PAS-Bドメイン内にリガンド結合ポケットが存在することが結晶構造解析により明らかにされ、内因性リガンドの存在や、これらのポケットを標的とした低分子化合物による機能制御（創薬標的としての可能性）が期待されている<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>。

　PAS-BドメインよりもさらにC末端側の領域は、メンバー間で長さや配列の相同性が低いが、多くの場合、[[転写活性化ドメイン]]（[[transactivation domain]]）または[[転写抑制ドメイン]]を含んでいる。この領域を介して、[[ヒストンアセチル化酵素]]（[[histone acetyltransferase]], [[HAT]]）を含む[[コアクチベーター]]複合体や、[[ヒストン脱アセチル化酵素]]（[[histone deacetylase]], [[HDAC]]）を含むコリプレッサー複合体と相互作用し、標的遺伝子の転写を正または負に調節する<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Luoma2018><pubmed>30509165</pubmed></ref>。

== 細胞内分布 ==

　いずれも転写因子であるため、その主要な機能部位は細胞核内である。細胞質で合成された後、[[核移行シグナル]]（[[nuclear localization signal]], NLS）やパートナー分子との結合などによって核内に輸送されると考えられる。NPAS4は、神経活動に応じて発現量がダイナミックに変化し、核内存在量や活性が時間経過と共に厳密に制御されていると考えられる。一部のbHLH-PASタンパク質では、[[リン酸化]]などの[[翻訳後修飾]]によって核-細胞質間シャトリングが制御される例も知られており<ref name=Kondratov2003><pubmed>12897057</pubmed></ref>、NPASファミリーにおいても同様の制御機構が存在する可能性が考えられるが、詳細なメカニズムはまだ十分に解明されていない。

　最も基本的な分子機能は、転写因子としての役割である。適切なパートナーと安定なヘテロ二量体を形成した後、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する[[E-boxコンセンサス配列]]（主にCACGTGまたはその周辺配列）に特異的に結合する<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（'''図2'''）。結合後、C末端領域などを介して[[コアクチベーター]]（例：[[サイクリックAMP応答因子結合タンパク質-結合タンパク質]] ([[cAMP responsive element binding protein-binding protein]], [[CBP]]/[[p300]])と[[nuclear receptor coactivator 1]] ([[NCOA1]])/[[steroid receptor coactivator 1]] ([[SRC-1]])）やコリプレッサー（例： [[nuclear receptor corepressor 2]] ([[NCOR2]])/[[silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor]] ([[SMRT]])）をリクルートすることにより、ヒストンの[[アセチル化]]・[[脱アセチル化]]などの[[クロマチン]]修飾を誘導し、標的遺伝子の転写効率を精密に正または負に制御する<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Luoma2018><pubmed>30509165</pubmed></ref>。

　NPAS1, 3, 4は[[ARNT]]/[[ARNT2]]と、NPAS2は[[BMAL1]]/[[BMAL2]]とヘテロ二量体を形成するが、それぞれのメンバー間における結合親和性や、認識・結合するE-box配列の微妙な違い、あるいはゲノム上の結合部位（プロモーター vs エンハンサー）の選択性が異なる可能性がある。これが、各NPASメンバーが制御する標的遺伝子群の特異性を生み出す一因となっていると考えられる<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Wu2016 />。

 

　NPASファミリーの活動は、他の細胞内シグナル伝達経路と密接に連携している。例えば、NPAS4の発現は神経活動に伴う[[カルシウム]]流入によって厳密に制御されており <ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>、[[カルシウム/カルモジュリン依存的タンパク質リン酸化酵素]] ([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase|Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase]], [[CaMK]])や[[転写因子]] ([[cAMP response element-binding protein]], [[CREB]]と[[myocyte enhancer factor 2]] ([[MEF2]]))がNPAS4遺伝子の発現制御に関与している<ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>。また、NPAS2の活性は概日時計のフィードバックループや代謝産物によって調節される<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Eckel-Mahan2013><pubmed>23303907</pubmed></ref>。このように、NPASファミリーは様々な細胞内外の刺激に応答し、それを転写レベルの変化へと変換する重要な結節点として機能している。

=== 機能 ===

　脳の発生過程において、[[神経幹細胞]]の増殖、[[神経細胞]]への[[分化]]、[[細胞移動]]、[[軸索伸長]]、および細胞生存を制御する上で極めて重要である<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>。

　[[気管]]上皮細胞と[[間葉系細胞]]の相互作用に関与し、正常な気管軟骨輪のパターン形成に必須である<ref name=Levesque2007><pubmed>17110583</pubmed></ref>。

　HIF経路の構成因子として、特に[[HIF1α]]や[[HIF2α]]の活性を調節（主に抑制）する役割を持つ可能性が、特定の状況下で示唆されている<ref name=Makino2002><pubmed>12119283</pubmed></ref>。

 

　中枢神経系では、[[概日リズム]]の中枢である[[視交叉上核]]（[[suprachiasmatic nucleus]], [[SCN]]）に加えて、大脳皮質、[[海馬]]、[[線条体]]などの[[前脳]]領域で広く発現している<ref name=Reick2001 />。末梢組織では、[[肝臓]]、[[腎臓]]、肺、[[心臓]]などでも発現が確認されている<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref><ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>。SCNや肝臓においては、その[[mRNA]]およびタンパク質レベルが[[概日周期]]に従ってリズミカルに変動することが知られている<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Storch2002 />。

=== 機能 ===

　NPAS2は[[ヘム]]をリガンドとして結合し、細胞内のガス状分子（[[CO]], [[酸素|O₂]], [[NO]]）の濃度変化に応じてその立体構造や転写活性が変化する可能性が示唆されている<ref name=Dioum2002><pubmed>12446832</pubmed></ref><ref name=Gilles-Gonzalez2005><pubmed>15598487</pubmed></ref>。これにより、NPAS2は細胞の代謝状態（例：ヘム生合成レベル）やガス環境を感知し、概日リズムや代謝関連遺伝子の発現を調節する役割を担っていると考えられる<ref name=Kitanishi2008><pubmed>18479150</pubmed></ref>。NPAS1, 3, 4も、PAS-Bドメイン内にリガンド結合ポケットを有することが構造的に示されており<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（'''図2'''）、これらのタンパク質は未知の内因性リガンドによって活性が制御されている可能性が考えられる。

　視交叉上核（SCN）において、CLOCKと共にコア[[時計遺伝子]]（period (PER)、cryptochrome (CRY)など）の転写を制御する転写活性化因子として機能し、約24時間周期の概日リズム発振に寄与する<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Parekh2019><pubmed>30962277</pubmed></ref>。末梢組織（肝臓、肺など）においても、それぞれの組織における概日時計の維持に関与する<ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>。NPAS2変異マウスは、正常な光周期下では比較的正常な活動リズムを示すが、恒常暗黒下での活動周期の不安定性や、特定の光パルスに対する位相シフト反応の変化、睡眠ホメオスタシスの異常などを示す<ref name=Dudley2003><pubmed>12843397</pubmed></ref><ref name=Mongrain2011><pubmed>22039518</pubmed></ref>。

　特に肝臓において、[[糖新生]]や[[脂質]]代謝に関わる遺伝子の発現を概日的に制御し、[[エネルギー恒常性]]の維持に関与する<ref name=Lee2015><pubmed>25212631</pubmed></ref><ref name=Ma2023><pubmed>36978001</pubmed></ref>。

　NPAS2[[ノックアウトマウス]]は、[[文脈的恐怖条件づけ]]や[[空間学習課題]]において[[記憶]]障害を示すことが報告されており、前脳におけるNPAS2が特定の種類の記憶形成に関与することを示唆している <ref name=Garcia2000><pubmed>10864874</pubmed></ref>。

=== 疾患との関わり ===

== NPAS3 ==

=== 機能 ===

　脳の発生過程において、神経幹細胞の増殖、神経細胞への分化、細胞移動、軸索伸長、および細胞生存を制御する上で極めて重要である。NPAS3ノックアウトマウスは、新生仔期に致死となる場合が多く、生存した場合でも重度の脳構造異常（特に海馬歯状回の欠損や形成不全、[[脳室]]拡大）を示し、[[神経発達障害]]のモデルとなる<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>。

　特に[[中脳辺縁系]][[ドーパミン]]作動性神経系の発達や機能維持に関与する可能性が、発現パターンやノックアウトマウスの表現型、精神疾患との関連から示唆されている<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref>。

 

　NPAS3は、これらの主要な精神疾患との関連が最も強く示唆されているNPASファミリーメンバーである。ヒト染色体14q13.1に位置するNPAS3遺伝子を含む領域の染色体転座が、[[統合失調症]]や重度の[[学習障害]]を持つ家系で見出されたことが最初の契機となった<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref> 。その後、大規模な[[ゲノムワイド関連解析]]（[[genome-wide association study]], [[GWAS]]）や候補遺伝子関連解析により、NPAS3遺伝子内の[[SNP]]や[[コピー数変異]]（[[copy number variation]], [[CNV]]）が統合失調症や双極性障害のリスクと有意に関連することが複数の研究で報告されている<ref name=Pickard2009><pubmed>18317462</pubmed></ref>。

 

 

 

[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig4.png|サムネイル|'''図4. 神経活動依存的なDNA切断とその修復におけるNPAS4の役割'''<br>文献<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref>の図を改変。]]

 

　ほぼニューロン特異的であり、特に[[興奮性ニューロン]]で顕著である<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>。成熟脳では、海馬（[[CA1]], [[CA3]], 歯状回）、大脳皮質の各層、扁桃体（特に[[基底外側核]]）、線条体、[[嗅球]]などで基礎レベルの発現、あるいは活動依存的な強い誘導が見られる<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>。神経活動、特に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活性化や[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]を通じた[[カルシウム]]流入を引き起こす刺激（例えば、[[新規環境探索]]、[[学習課題]]、薬物投与、[[てんかん]]様活動、[[脳虚血]]）によって、そのmRNAレベルが数十分から数時間以内に数十倍から数百倍にまで劇的に増加する[[最初期遺伝子]] ([[immediately early gene]], [[IEG]])としての特性を持つ<ref name=Flavell2006><pubmed>16484497</pubmed></ref><ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>。大脳皮質の抑制性[[介在ニューロン]]の一部（例：[[パルブアルブミン]][[parvalbumin]]陽性細胞）や嗅球の介在ニューロンでも活動依存的な発現誘導が報告されている<ref name=Spiegel2014><pubmed> 24855953 </pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref>。

=== 機能 ===

 

　ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]]/[[GAD2|2]])、[[ソマトスタチン]] ([[somatostatin]], [[SST]])、[[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 />。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす。

 

　[[Fos]]、Npas4、[[Egr1]]などの最初期遺伝子（immediately early gene: IEG）のプロモーターでは、感覚刺激により[[topoisomerase IIβ]]（[[TOP2B]]）を介してDNA二本鎖切断（double-strand break: DSB）が形成される。マウス海馬ニューロンを[[カイニン酸]]で刺激した2時間後に観察されるDSB部位の大部分（69％）は、NPAS4/ARNTヘテロダイマーが最も多く結合しているNpas4遺伝子座と重なっていた<ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（'''図4'''）。

　NPAS4/ARNTと[[NuA4]]（[[lysine acetyltransferase]]の[[TIP60]]を含む）の複合体は、神経活動により生じた二本鎖切断を、DSB修復タンパク質[[MRE1]]と[[RAD50]]をリクルートすることにより修復する（'''図4'''）。尚、Npas4プロモーターは感覚刺激により二本鎖切断を受けるが、NPAS4結合部位を含んでいるので、神経活動により誘導されたDSBをNPAS4がフィードバック制御していることになる<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref>。

　海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], [[LTD]]）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>。

　興奮性ニューロンでの標的遺伝子（BDNFなど）を活性化させて、周囲の抑制性ニューロン（特に[[パルブアルブミン]]陽性細胞）への入力シナプスの数や強度を選択的に増加させる。また抑制性ニューロンでの標的遺伝子（MDM2など）を不活性化させて、シナプス形成を促進しGABAの放出を増加させる。これにより神経回路全体の興奮レベルを適切に保つ恒常性維持メカニズム（ホメオスタティックな可塑性）において中心的な役割を果たす<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 /><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（'''図3'''）。

　病的条件下である[[てんかん]]発作や[[脳虚血]]などの過剰な神経活動やストレスに応答して発現が誘導される。その結果、標的遺伝子（GEMなど）が活性化され、[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]の細胞膜への局在をブロックすることで、細胞内へのCa²⁺流入を減少させ、神経細胞死を抑制するという神経保護の役割を果たす<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（'''図3'''）。

　扁桃体におけるNPAS4の発現と機能が、不安様行動のレベルや恐怖記憶の形成・消去に関与することが示されている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。

=== 疾患との関わり===

　[[てんかん]]発作は強力な神経活動刺激であり、発作時にNPAS4の発現が海馬などで著しく誘導される<ref name=Lin2008 />。NPAS4は抑制性シナプスの形成を促進することから、発作後の神経回路の過剰興奮を抑制する保護的な役割（抗てんかん作用）を持つと考えられている。実際に、NPAS4欠損マウスは、薬物誘発性てんかん発作に対する感受性が亢進し、発作重症度が増加することが示されている<ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref>。

　[[脳虚血]]などの神経傷害後にもNPAS4の発現が誘導され、神経保護に関与する可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（'''図3'''）。その機能不全が神経変性疾患の病態に関わる可能性も研究されている。

　扁桃体におけるNPAS4の機能は[[恐怖記憶]]の形成と消去に関与するため、その調節異常が不安障害や[[心的外傷後ストレス障害]]（[[posttraumatic stress disorder]], [[PTSD]]）の病態に関与する可能性が考えられている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。

　薬物（[[コカイン]]など）投与によって[[線条体]]などでNPAS4の発現が誘導され、薬物に対する[[報酬学習]]や[[精神刺激薬]]感受性、[[依存]]からの再燃に関与することが示唆されている<ref name=Taniguchi2017><pubmed>28957664</pubmed></ref>。

　病態仮説の一つである神経回路の[[興奮/抑制バランス]]の破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常と[[自閉スペクトラム症]]病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>。

 

* [[Enhancer box]] ([[E-box]])