脳科学辞典

「グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー」の版間の差分

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<div align="right"> 
英： glycosylphosphatidylinositol anchor<br>
<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0014310 木下 タロウ]</font><br>
英略語：GPI anchor,
''大阪大学 感染症総合教育研究拠点''<br>
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2025年7月3日　原稿完成日:2025年8月3日<br>
担当編集委員:[https://researchmap.jp/yamagatm 山形 方人]（ハーバード大学・脳科学センター）<br>
</div>
 
略称：GPIアンカー<br>
英：glycosylphosphatidylinositol anchor<br>
英略称：GPI anchor


{{box|text=　細胞表面の膜タンパク質の中には、タンパク質自体は膜に挿入されず、カルボキシ末端に結合したグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー（GPIアンカー）と呼ばれる糖脂質によって細胞膜に係留されている一群があり、GPIアンカー型タンパク質と呼ばれる。ヒトではアルカリホスファターゼ、ecto-5'-nucleotidase、ネトリンG2など160種余りが知られている。脂質部分はホスファチジルイノシトールであり、グルコサミンと3残基のマンノースからなる糖鎖をはさみ、リン酸エタノールアミンを介してタンパク質のカルボキシ末端にアミド結合している。GPIアンカーが結合しないとタンパク質部分は細胞内で分解されるため、細胞表面でGPIアンカー型タンパク質が欠損する。GPIの生合成には20以上の遺伝子が関与しており、これらの遺伝子の機能低下変異による、知的障害、てんかん、発達遅滞などを伴う先天性GPI欠損症が知られている。また、造血幹細胞における後天性GPI欠損によって起こる発作性夜間ヘモグロビン尿症がある。}}
{{box|text=　細胞表面の膜タンパク質の中には、タンパク質自体は膜に挿入されず、カルボキシ末端に結合したグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー（GPIアンカー）と呼ばれる糖脂質によって細胞膜に係留されている一群があり、GPIアンカー型タンパク質と呼ばれる。ヒトではアルカリホスファターゼ、ecto-5'-nucleotidase、ネトリンG2など160種余りが知られている。脂質部分はホスファチジルイノシトールであり、グルコサミンと3残基のマンノースからなる糖鎖をはさみ、リン酸エタノールアミンを介してタンパク質のカルボキシ末端にアミド結合している。GPIアンカーが結合しないとタンパク質部分は細胞内で分解されるため、細胞表面でGPIアンカー型タンパク質が欠損する。GPIの生合成には20以上の遺伝子が関与しており、これらの遺伝子の機能低下変異による、知的障害、てんかん、発達遅滞などを伴う先天性GPI欠損症が知られている。また、造血幹細胞における後天性GPI欠損によって起こる発作性夜間ヘモグロビン尿症がある。}}
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　GPIアンカー型タンパク質は、ホスファチジルイノシトールを切断する[[細菌]]由来の[[ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼC]]([[PI-PLC]])によって、一部の加水分解酵素が動物細胞表面から遊離する現象の観察などをきっかけに1970年代後半に発見された<ref name=Ikezawa2002><pubmed>11995915</pubmed></ref>。1980年代後半には[[睡眠病トリパノソーマ]]のvariant surface glycoproteinと[[ラット]][[脳]]の[[Thy-1]]でGPIアンカーの化学構造が決定され<ref name=Ferguson1988><pubmed>3340856</pubmed></ref><ref name=Homans1988><pubmed>2897081</pubmed></ref>、さらにGPI生合成活性が著しく高い睡眠病トリパノソーマの細胞破砕液を用いて生合成経路のあらましがわかった<ref name=Masterson1989><pubmed>2924349</pubmed></ref>。その後、生合成に働く遺伝子群の解明<ref name=Miyata1993><pubmed>7680492</pubmed></ref>、後天性および先天性欠損症の発見<ref name=Almeida2006><pubmed>16767100</pubmed></ref><ref name=Takeda1993><pubmed>8500164</pubmed></ref>、GPIアンカー型タンパク質の機能的特徴<ref name=Brown1992><pubmed>1531449</pubmed></ref>などが明らかにされた。
　GPIアンカー型タンパク質は、ホスファチジルイノシトールを切断する[[細菌]]由来の[[ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼC]]([[PI-PLC]])によって、一部の加水分解酵素が動物細胞表面から遊離する現象の観察などをきっかけに1970年代後半に発見された<ref name=Ikezawa2002><pubmed>11995915</pubmed></ref>。1980年代後半には[[睡眠病トリパノソーマ]]のvariant surface glycoproteinと[[ラット]][[脳]]の[[Thy-1]]でGPIアンカーの化学構造が決定され<ref name=Ferguson1988><pubmed>3340856</pubmed></ref><ref name=Homans1988><pubmed>2897081</pubmed></ref>、さらにGPI生合成活性が著しく高い睡眠病トリパノソーマの細胞破砕液を用いて生合成経路のあらましがわかった<ref name=Masterson1989><pubmed>2924349</pubmed></ref>。その後、生合成に働く遺伝子群の解明<ref name=Miyata1993><pubmed>7680492</pubmed></ref>、後天性および先天性欠損症の発見<ref name=Almeida2006><pubmed>16767100</pubmed></ref><ref name=Takeda1993><pubmed>8500164</pubmed></ref>、GPIアンカー型タンパク質の機能的特徴<ref name=Brown1992><pubmed>1531449</pubmed></ref>などが明らかにされた。


[[ファイル:Kinoshita GPI-anchor Fig1.png|400px|サムネイル|'''図1. GPIアンカーの構造''']]
== 構造 ==
== 構造 ==
　GPIアンカーは、その末端にある[[エタノールアミン]](EtN)の[[アミノ基]]がタンパク質のカルボキシ末端と[[アミド結合]]を形成して付加している。GPIアンカーの基本骨格は全ての生物で保存されており、構造は、[[エタノールアミンリン酸]]（EtN-P）―[[マンノース]](Man)３残基―[[グルコサミン]]（GlcN）―[[イノシトールリン脂質]]である<ref name=Kinoshita2024><pubmed>39129667</pubmed></ref>（'''図1'''）。ここで、GlcNは[[アセチル化]]されていないことがGPIアンカーの特徴である。これは生合成の過程で付加されたN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）が脱アセチル化されてGlcNになることによる（'''図2'''のステップ2）。
　GPIアンカーは、その末端にある[[エタノールアミン]](EtN)の[[アミノ基]]がタンパク質のカルボキシ末端と[[アミド結合]]を形成して付加している。GPIアンカーの基本骨格は全ての生物で保存されており、構造は、[[エタノールアミンリン酸]]（EtN-P）―[[マンノース]](Man)３残基―[[グルコサミン]]（GlcN）―[[イノシトールリン脂質]]である<ref name=Kinoshita2024><pubmed>39129667</pubmed></ref>（'''図1'''）。ここで、GlcNは[[アセチル化]]されていないことがGPIアンカーの特徴である。これは生合成の過程で付加されたN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）が脱アセチル化されてGlcNになることによる（'''図2'''のステップ2）。
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　従来すべてのGPIアンカー型タンパク質はタンパク質がエタノールアミンリン酸を介して第3マンノースに結合していると考えられていたが、最近ecto-5'-nucleotidase (CD73)やnetrinG2など一部のものはエタノールアミンリン酸を介して第2マンノースに結合していることがわかった<ref name=Ishida2022><pubmed>35603428</pubmed></ref> ('''図1''')。
　従来すべてのGPIアンカー型タンパク質はタンパク質がエタノールアミンリン酸を介して第3マンノースに結合していると考えられていたが、最近ecto-5'-nucleotidase (CD73)やnetrinG2など一部のものはエタノールアミンリン酸を介して第2マンノースに結合していることがわかった<ref name=Ishida2022><pubmed>35603428</pubmed></ref> ('''図1''')。
[[ファイル:Kinoshita GPI-anchor Fig2.png|400px|サムネイル|'''図2. 新生GPIアンカー型タンパク質ができるまで'''<br>各マーカーの意味は図1も参照]]
 
== 生合成 ==
== 生合成 ==
=== 新生GPIアンカー型タンパク質ができるまで ===
=== 新生GPIアンカー型タンパク質ができるまで ===
　GPIアンカー型タンパク質の生合成は[[小胞体]]膜上で前駆体タンパク質とGPIが別々に合成され、小胞体内腔側でGPIがタンパク質に[[翻訳後修飾]]の形で付加される<ref name=Kinoshita2020><pubmed>32156170</pubmed></ref><ref name=Kinoshita2024><pubmed>39129667</pubmed></ref> ('''図2''')。前駆体タンパク質はカルボキシ末端におおよそ30〜40残基からなるGPIアンカー付加シグナル配列を持ち、この配列が特定の部位で切断されることで、新たに露出したC末端にGPIアンカーが付加される。GPIは、[[エタノールアミンリン酸]]を介してタンパク質のカルボキシ末端と[[アミド結合]]する。反応は[[トランスアミデーション]]であり、触媒部位に[[システイン]]を持つ[[ホスファチジルイノシトール糖鎖アンカー生合成クラスKタンパク質|ホスファチジルイノシトール糖鎖アンカー生合成クラスK]]（[[phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class K]], [[PIGK]])タンパク質を含む5つのタンパク質からなる[[GPIトランスアミダーゼ]]([[GPI-TA]])によって行われる'''(図2のステップ11)'''。最近、GPIトランスアミダーゼ複合体の構造が[[クライオ電顕]]で解かれ、酵素の構造と反応の詳細がかなり明らかになった<ref name=Xu2023><pubmed>37684232</pubmed></ref>。
　GPIアンカー型タンパク質の生合成は[[小胞体]]膜上で前駆体タンパク質とGPIが別々に合成され、小胞体内腔側でGPIがタンパク質に[[翻訳後修飾]]の形で付加される<ref name=Kinoshita2020><pubmed>32156170</pubmed></ref><ref name=Kinoshita2024><pubmed>39129667</pubmed></ref> ('''図2''')。前駆体タンパク質はカルボキシ末端におおよそ30〜40残基からなるGPIアンカー付加シグナル配列を持ち、この配列が特定の部位で切断されることで、新たに露出したC末端にGPIアンカーが付加される。GPIは、[[エタノールアミンリン酸]]を介してタンパク質のカルボキシ末端と[[アミド結合]]する。反応は[[トランスアミデーション]]であり、触媒部位に[[システイン]]を持つ[[ホスファチジルイノシトール糖鎖アンカー生合成クラスKタンパク質|ホスファチジルイノシトール糖鎖アンカー生合成クラスK]]（[[phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class K]], PIGK]])タンパク質を含む5つのタンパク質からなる[[GPIトランスアミダーゼ]]([[GPI-TA]])によって行われる。最近、GPIトランスアミダーゼ複合体の構造が[[クライオ電顕]]で解かれ、酵素の構造と反応の詳細がかなり明らかになった<ref name=Xu2023><pubmed>37684232</pubmed></ref>。


　GPI部分はPIに構成成分が順に結合していく10段階の連鎖反応によって合成される'''(図2のステップ1-10)'''。最初の2段階は小胞体膜の細胞質側で行われ、イノシトールの6位に[[UDP-Nアセチルグルコサミン]]([[UDP-GlcNAc]])から[[GlcNAc]]が転移して[[GlcNAc-PI]]ができ'''(1)'''、それが[[脱アセチル]]され[[GlcN-PI]]になる'''(2)'''。GlcN-PIは内腔側へフリップし'''(3)'''、その後の反応はタンパク質への付加まで小胞体内腔側で行われる'''(図2)'''。まず[[イノシトール]]の2位に[[脂肪酸]]（主として[[パルミチン酸]]）が付加され[[GlcN-(acyl)PI]]になり'''(4)'''、その後3つの[[マンノース]]と3つの[[トランスアミダーゼ]]が順に付加され'''(5-10)'''、[[GPIトランスアミダーゼ]] ([[GPI-TA]])の基質となり得る完成型のGPI前駆体となる。脂肪酸、マンノース、トランスアミダーゼは、それぞれ[[アシル-CoA]]、[[ドリコール-リン酸-マンノース]] ([[Dol-P-Man]])、[[ホスファチジルエタノールアミン]]から供与される。哺乳動物細胞の完成型GPI前駆体の構造は、EtN-P-Man3-(EtN-P-)Man2-(EtN-P-)Man1-GlcN-(acyl)PIであり、３つすべてのマンノースにEtN-Pが付いている。
　GPI部分はPIに構成成分が順に結合していく10段階の連鎖反応によって合成される。最初の2段階は小胞体膜の細胞質側で行われ、イノシトールの6位に[[UDP-Nアセチルグルコサミン]]([[UDP-GlcNAc]])から[[GlcNAc]]が転移して[[GlcNAc-PI]]ができ、それが[[脱アセチル]]され[[GlcN-PI]]になる。GlcN-PIは内腔側へフリップし、その後の反応はタンパク質への付加まで小胞体内腔側で行われる('''図2''')。まず[[イノシトール]]の2位に[[脂肪酸]]（主として[[パルミチン酸]]）が付加され[[GlcN-(acyl)PI]]になり、その後3つの[[マンノース]]と3つの[[トランスアミダーゼ]]が順に付加され、[[GPIトランスアミダーゼ]] ([[GPI-TA]])の基質となり得る完成型のGPI前駆体となる。脂肪酸、マンノース、トランスアミダーゼは、それぞれ[[アシル-CoA]]、[[ドリコール-リン酸-マンノース]] ([[Dol-P-Man]])、[[ホスファチジルエタノールアミン]]から供与される。哺乳動物細胞の完成型GPI前駆体の構造は、EtN-P-Man3-(EtN-P-)Man2-(EtN-P-)Man1-GlcN-(acyl)PIであり、３つすべてのマンノースにEtN-Pが付いている。


　GPIの生合成とタンパク質への付加には[[PIGA]]など24個の遺伝子が関わっており、それらは[[phosphatidyl inositol glycan]] ([[PIG]])遺伝子群と総称される<ref name=Miyata1993><pubmed>7680492</pubmed></ref><ref name=Takahashi1996><pubmed>8861954</pubmed></ref>（'''図2'''上部）。
　GPIの生合成とタンパク質への付加には[[PIGA]]など24個の遺伝子が関わっており、それらは[[phosphatidyl inositol glycan]] ([[PIG]])遺伝子群と総称される<ref name=Miyata1993><pubmed>7680492</pubmed></ref><ref name=Takahashi1996><pubmed>8861954</pubmed></ref>（'''図2'''上部）。
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　GlcNAc-PIの脱アセチル化は[[デアセチラーゼ]]であるPIGLによって、イノシトールのアシル化は[[アシル転移酵素]]であるPIGWによって行われる。3つのマンノースは[[Dol-P-Man-dependent Man転移酵素]]であるPIGM/PIGX複合体、PIGV、PIGBによって、３つのEtN-Pは[[EtN-P転移酵素]]であるPIGN、PIGO/PIGF複合体、PIGG/PIGF複合体によって付加される。
　GlcNAc-PIの脱アセチル化は[[デアセチラーゼ]]であるPIGLによって、イノシトールのアシル化は[[アシル転移酵素]]であるPIGWによって行われる。3つのマンノースは[[Dol-P-Man-dependent Man転移酵素]]であるPIGM/PIGX複合体、PIGV、PIGBによって、３つのEtN-Pは[[EtN-P転移酵素]]であるPIGN、PIGO/PIGF複合体、PIGG/PIGF複合体によって付加される。
[[ファイル:Kinoshita GPI-anchor Fig3.png|400px|サムネイル|'''図3. GPIアンカー型タンパク質の成熟化'''<br>各マーカーの意味は図1、2も参照]]


=== GPIアンカー型タンパク質の成熟化 ===
=== GPIアンカー型タンパク質の成熟化 ===
　GPI-TAの働きでできた新生GPIアンカー型タンパク質のGPIの構造はまだ未成熟であり、その後[[小胞体]]と[[ゴルジ体]]において成熟化反応を受ける<ref name=Kinoshita2020><pubmed>32156170</pubmed></ref> <ref name=Kinoshita2024><pubmed>39129667</pubmed></ref>'''(図3のステップ12-18)'''。小胞体では、イノシトールからのアシル基の除去'''(12)'''、第2マンノースからのEtN-Pの除去'''(13)'''が行われ、その後[[COPII輸送体]]によってゴルジ体へと輸送される。ゴルジ体では、PIのsn-2位に存在する[[不飽和脂肪酸]]が[[飽和脂肪酸]]（[[ステアリン酸]]）に置き換わる脂肪酸リモデリング'''(14, 15)'''によって[[脂質マイクロドメイン]]（[[ラフト]]）に局在できる脂質構造となる。その後、タンパク質によっては第1マンノースに[[GalNAc]]側鎖が付加'''(16)'''、伸長され'''(17, 18)'''、最終的に細胞表面に輸送され主として脂質マイクロドメインに局在する。なお、第4マンノースの付加はタンパク質への付加前にPIGZにより小胞体で行われる。GPIの成熟化には7つの遺伝子が関与し、他の糖鎖と共通の遺伝子を除き[[post GPI attachment to proteins|post GPI attachment to proteins (PGAP)遺伝子]]群と呼ばれる<ref name=Tanaka2004><pubmed>14734546</pubmed></ref><ref name=Tashima2006><pubmed>16407401</pubmed></ref>（'''図3上部'''）。
　GPI-TAの働きでできた新生GPIアンカー型タンパク質のGPIの構造はまだ未成熟であり、その後小胞体とゴルジ体において成熟化反応を受ける<ref name=Kinoshita2020><pubmed>32156170</pubmed></ref> <ref name=Kinoshita2024><pubmed>39129667</pubmed></ref>（'''図3'''）。小胞体では、イノシトールからのアシル基の除去、第2ManからのEtN-Pの除去が行われ、その後COPII輸送体によってゴルジ体へと輸送される。ゴルジ体では、PIのsn-2位に存在する不飽和脂肪酸が飽和脂肪酸（ステアリン酸）に置き換わる脂肪酸リモデリングによって脂質マイクロドメイン（ラフト）に局在できる脂質構造となる。その後、タンパク質によっては第１ManにGalNAc側鎖が付加、伸長され、最終的に細胞表面に輸送され主として脂質マイクロドメインに局在する。なお、第4Manの付加はタンパク質への付加前にPIGZにより小胞体で行われる。GPIの成熟化には７つの遺伝子が関与し、他の糖鎖と共通の遺伝子を除きPGAP(Post GPI Attachment to Proteins)遺伝子群と呼ばれる<ref name=Tanaka2004><pubmed>14734546</pubmed></ref><ref name=Tashima2006><pubmed>16407401</pubmed></ref>（'''図3'''上部）。


==機能的特徴 ==
==機能的特徴 ==
　GPIアンカー型タンパク質はGPIによって機能的な特徴を有する。
　GPIアンカー型タンパク質はGPIによって機能的な特徴を有する。
#'''脂質マイクロドメインへの局在'''<br>細胞膜の脂質マイクロドメインは、[[スフィンゴ糖脂質]]と[[コレステロール]]に富んだ直径数十ナノメートルのダイナミックなドメインで、[[シグナル伝達]]に関わる[[受容体]]や[[キナーゼ]]を含む。GPIアンカー型タンパク質は通常2本の脂肪鎖が飽和鎖であり、脂質マイクロドメインに局在しやすい<ref name=Maeda2007><pubmed>17314402</pubmed></ref>。多くのGPIアンカー型タンパク質は脂質マイクロドメイン内で機能していると考えられる。
#脂質マイクロドメインへの局在
#'''極性細胞における頂端側への選択的局在'''<br>上皮細胞のように細胞膜が[[頂端]]側と[[基底膜]]側に別れている場合、多くのGPIアンカー型タンパク質は頂端側に局在している。これは、GPIアンカーがゴルジ体から頂端側細胞膜への輸送シグナルとして機能していることによる<ref name=Zurzolo2016><pubmed>26706096</pubmed></ref>。
細胞膜の脂質マイクロドメインは、スフィンゴ糖脂質とコレステロールに富んだ直径数十ナノメートルのダイナミックなドメインで、シグナル伝達に関わる受容体やキナーゼを含む。GPIアンカー型タンパク質は通常２本の脂肪鎖が飽和鎖であり、脂質マイクロドメインに局在しやすい<ref name=Maeda2007><pubmed>17314402</pubmed></ref>。多くのGPIアンカー型タンパク質は脂質マイクロドメイン内で機能していると考えられる。
#'''GPI切断による細胞表面からの遊離'''<br>特定のGPIアンカー型タンパク質のアンカー部分を切断し、細胞表面から遊離させる酵素([[GPIase]])がいくつか知られている。遊離後別の場所で作用するGPIアンカー型タンパク質や、また他のタンパク質の活性を抑制していたGPIアンカー型タンパク質が切断・遊離されることによって、その抑制が解除され活性が発現する例も知られている<ref name=Kondoh2005><pubmed>15665832</pubmed></ref><ref name=Lee2016><pubmed>27881714</pubmed></ref><ref name=Park2013><pubmed>23329048</pubmed></ref>。
#極性細胞におけるアピカル側への選択的局在
#'''GPIアンカー型受容体の[[トランスサイトーシス]]'''<br>いくつかのGPI-アンカー型受容体は、細胞の一方の膜からリガンドを取り込み、別の膜から放出するトランスサイトーシスを行うことが知られている。[[葉酸]]のGPI-アンカー型受容体である[[葉酸受容体1]] ([[folate receptor 1]])は、[[5メチルテトラヒドロ葉酸]]([[5MHF]])をトランスサイトーシスによって[[脈絡叢]]の上皮細胞の[[血管]]側から[[脳脊髄液]]側へ輸送する<ref name=Grapp2013><pubmed>23828504</pubmed></ref>。また、[[リポプロテインリパーゼ]]のGPIアンカー型受容体である[[GPI HBP1]]は、毛細血管内皮細胞の基底膜側で[[リポプロテインリパーゼ]]を結合し、トランスサイトーシスによって頂端側へ輸送する<ref name=Davies2010><pubmed>20620994</pubmed></ref>。
上皮細胞のように細胞膜がアピカル側とバソラテラル（基底膜）側に別れている場合、多くのGPIアンカー型タンパク質はアピカル側に局在している。これは、GPIアンカーがゴルジ体からアピカル側細胞膜への輸送シグナルとして機能していることによる<ref name=Zurzolo2016><pubmed>26706096</pubmed></ref>。
#GPI切断による細胞表面からの遊離
特定のGPIアンカー型タンパク質のアンカー部分を切断し、細胞表面から遊離させる酵素(GPIase)がいくつか知られている。遊離後別の場所で作用するGPIアンカー型タンパク質や、また他のタンパク質の活性を抑制していたGPIアンカー型タンパク質が切断・遊離されることによって、その抑制が解除され活性が発現する例も知られている<ref name=Kondoh2005><pubmed>15665832</pubmed></ref><ref name=Lee2016><pubmed>27881714</pubmed></ref><ref name=Park2013><pubmed>23329048</pubmed></ref>。
#GPIアンカー型受容体のトランスサイトーシス
いくつかのGPI-アンカー型受容体は、細胞の一方の膜からリガンドを取り込み、別の膜から放出するトランスサイトーシスを行うことが知られている。葉酸のGPI-アンカー型受容体であるfolate receptor 1は、5メチルテトラヒドロ葉酸(5MHF)をトランスサイトーシスによって脈絡叢の上皮細胞の血管側から脳脊髄液側へ輸送する<ref name=Grapp2013><pubmed>23828504</pubmed></ref>。また、リポプロテインリパーゼのGPIアンカー型受容体であるGPI HBP1は、毛細血管内皮細胞の基底膜側でリポプロテインリパーゼを結合し、トランスサイトーシスによってアピカル側へ輸送する<ref name=Davies2010><pubmed>20620994</pubmed></ref>。


== 欠損症 ==
== 欠損症 ==
　GPI生合成が完全に欠損すると胚性致死になる。部分欠損によって起こる2つの疾患が知られている。ひとつは生合成遺伝子の先天性変異によって生合成が低下すること、あるいは構造が異常なGPIアンカーとなることによって起こる先天性GPI欠損症である。もうひとつは、後天性GPI欠損症として[[発作性夜間ヘモグロビン尿症]]([[paroxysmal nocturnal hemoglobinuria]]、[[PNH]])がある。
GPI生合成が完全に欠損すると胚性致死になる。部分欠損によって起こる２つの疾患が知られている。ひとつは生合成遺伝子の先天性変異によって生合成が低下すること、あるいは構造が異常なGPIアンカーとなることによって起こる先天性GPI欠損症である。もうひとつは、後天性GPI欠損症として発作性夜間ヘモグロビン尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、PNH)がある。


=== 先天性グリコシルホスファチジルイノシトール欠損症 ===  
=== 先天性グリコシルホスファチジルイノシトール欠損症 ===  
　指定難病320。2006年にPIGM遺伝子変異による家系が発見されて以来、現在ではGPIアンカーの生合成、タンパク質への付加、あるいは成熟化に関わる遺伝子群のうち24遺伝子の変異による先天性GPI欠損症が報告されている<ref name=Almeida2006><pubmed>16767100</pubmed></ref>。GPI生合成量の低下により様々なGPIアンカー型タンパク質の発現レベルが低下する。なかでも血液中の[[顆粒球]]に発現するGPIアンカー型タンパク質である[[CD16]]の発現低下は診断における簡便な指標となる。主たる症状は、[[てんかん]]、[[知的障害]]、[[発達障害|発達の遅れ]]、[[筋緊張]]低下、[[視力]]低下、[[難聴]]など[[中枢神経]]の異常によるもので、[[神経細胞]]におけるGPIアンカー型タンパク質の重要性が示唆される。変異によるGPI生合成の低下が強い場合には[[心臓]]、[[腎臓]]、[[骨]]、[[皮膚]]などにも異常が現れる。PIGOやPIGAの変異モデルマウスでは[[アデノ随伴ウイルス]][[AAV9]]ベクターによる遺伝子治療が効果を示し、臨床応用に向けた開発が進行している<ref name=Kuwayama2022><pubmed>35661110</pubmed></ref><ref name=Murakami2024><pubmed>38225934</pubmed></ref>。
　指定難病320。2006年にPIGM遺伝子変異による家系が発見されて以来、現在ではGPIアンカーの生合成、タンパク質への付加、あるいは成熟化に関わる遺伝子群のうち２４遺伝子の変異による先天性GPI欠損症が報告されている<ref name=Almeida2006><pubmed>16767100</pubmed></ref>。GPI生合成量の低下により様々なGPIアンカー型タンパク質の発現レベルが低下する。なかでも血液中の顆粒球に発現するGPIアンカー型タンパク質であるCD16の発現低下は診断における簡便な指標となる。主たる症状は、てんかん、知的障がい、発達の遅れ、筋緊張低下、視力低下、難聴など中枢神経の異常によるもので、神経細胞におけるGPIアンカー型タンパク質の重要性が示唆される。変異によるGPI生合成の低下が強い場合には心臓、腎臓、骨、皮膚などにも異常が現れる。PIGOやPIGAの変異モデルマウスではアデノ随伴ウイルスAAV9ベクターによる遺伝子治療が効果を示し、臨床応用に向けた開発が進行している<ref name=Kuwayama2022><pubmed>35661110</pubmed></ref><ref name=Murakami2024><pubmed>38225934</pubmed></ref>。


=== 発作性夜間ヘモグロビン尿症 ===
=== 発作性夜間ヘモグロビン尿症 ===
　指定難病62。[[造血幹細胞]]におけるPIGA遺伝子の体細胞突然変異によってGPI生合成が完全あるいは大きく欠損した細胞が生じ<ref name=Miyata1993><pubmed>7680492</pubmed></ref>、その細胞のクローンが拡大することによって大量の異常血液細胞ができる<ref name=Luzzatto2025><pubmed>40089995</pubmed></ref>。異常赤血球は補体の作用から自己細胞を保護するGPIアンカー型の[[補体]]制御因子([[CD55]]と[[CD59]])を欠損するため活性化した補体によって[[溶血]]が起こる<ref name=Hill2017><pubmed>28516949</pubmed></ref>。また補体依存性の[[血栓症]]が本疾患における主要な死因のひとつとなる<ref name=Hill2013><pubmed>23610373</pubmed></ref>。治療には、補体の[[膜侵襲複合体]]形成を阻害する[[ヒト化抗C5抗体医薬]]（[[エクリズマブ]]など）が用いられ、溶血の抑制に有効である<ref name=Hillmen2006><pubmed>16990386</pubmed></ref><ref name=Rother2007><pubmed>17989688</pubmed></ref>。
　指定難病62。造血幹細胞におけるPIGA遺伝子の体細胞突然変異によってGPI生合成が完全あるいは大きく欠損した細胞が生じ<ref name=Miyata1993><pubmed>7680492</pubmed></ref>、その細胞のクローンが拡大することによって大量の異常血液細胞ができる<ref name=Luzzatto2025><pubmed>40089995</pubmed></ref>。異常赤血球は補体の作用から自己細胞を保護するGPIアンカー型の補体制御因子(CD55とCD59)を欠損するため活性化した補体によって溶血が起こる<ref name=Hill2017><pubmed>28516949</pubmed></ref>。また補体依存性の血栓症が本疾患における主要な死因のひとつとなる<ref name=Hill2013><pubmed>23610373</pubmed></ref>。治療には、補体の膜侵襲複合体形成を阻害するヒト化抗C5抗体医薬（エクリズマブなど）が用いられ、溶血の抑制に有効である<ref name=Hillmen2006><pubmed>16990386</pubmed></ref><ref name=Rother2007><pubmed>17989688</pubmed></ref>。
 
==関連項目==
 
* [[細胞膜]]
* [[脂質ラフト]]


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
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