「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」の版間の差分

 

{{box|text=　カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は1982年に発見された、強力な血管拡張作用を持つ多機能神経ペプチドである。CGRP受容体およびAMY1受容体をに結合すると、Gsタンパク質を介したcAMP-PKA経路を活性化し、さまざまな生理機能を示す。CREBやERKの活性化、グルタミン酸放出にも関与し、より複雑な神経修飾作用を持つ。CGRPの異常な増加は片頭痛の発症に関与し、これを標的としたモノクローナル抗体や小分子受容体拮抗薬が開発され、片頭痛治療において有効性が示されている。一方で、CGRPはストレス応答の抑制や炎症制御を介して生体を保護する役割も果たす。そのため、生体の恒常性維持には、CGRPの濃度は多すぎず、少なすぎず適切に調節されることが重要である。}}

　1982年に[[ラット]][[甲状腺]]から発見された<ref name=Amara1982><pubmed>6283379</pubmed></ref>。当初は[[選択的スプライシング]]の一例として注目され、[[カルシトニン]]をコードする[[エクソン]]が除去されることで、CGRPをコードする新たな下流エクソンと、新たな[[ポリアデニル化部位]]が含まれることが明らかとなった。そのため、この転写物は「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」と命名された。その後の研究によりCGRPは多機能性をもつ重要な[[神経ペプチド]]として認識されるに至った。

　強力な[[血管]]拡張作用を有することから、当初、[[降圧薬]]としての応用が期待された。しかし、高血圧におけるCGRPの役割は一定の方向を示さず、CGRPの減少が高血圧の発症に寄与する可能性は示唆されたものの<ref name=Kee2018><pubmed>30283343</pubmed></ref>、正常状態での血圧制御には関与しない可能性も指摘されており<ref name=Russell2014><pubmed>25287861</pubmed></ref>、コンセンサスは得られていない。そのため、降圧薬としての開発には至らなかった。

　1980年代にはCGRPが[[三叉神経]]で発現していることが明らかとなり<ref name=OConnor1988><pubmed>2470872</pubmed></ref>、1990年代には、[[片頭痛]]患者の[[唾液]]中にCGRPが多く含まれていることが報告された<ref name=Nicolodi1990><pubmed>1690601</pubmed></ref>。2000年代に入ると、CGRPの[[静脈]]内投与が片頭痛を誘発することが示され<ref name=Lassen2002><pubmed>11993614</pubmed></ref>、片頭痛治療薬の標的として注目された。CGRP[[受容体]][[拮抗薬]]（[[オルセゲパント]]（[[olcegepant]]）および[[テルカゲパント]]（[[telcagepant]]）の開発は、重篤な肝障害の発生により中止されたが、2010年代以降、CGRPまたはその受容体を標的とする[[モノクローナル抗体]]医薬品の開発が進展した。2018年には米国で初のCGRP関連抗体医薬品が承認され、片頭痛治療に貢献している。

[[ファイル:Hashikawa CGRP Fig1.png|サムネイル|'''図1. カルシトニンとαCGRPの選択的スプライシングの概略図'''<br>CALCA遺伝子には6つのエクソンが含まれており、第4エクソンはカルシトニン、第5エクソンはCGRPをコードしている。選択的スプライシングによって、それぞれ異なるmRNAが生成され、カルシトニンまたはCGRPが翻訳される。 文献<ref name=Sexton1991 />より改変]]

　CGRPは[[カルシトニン]]、[[アミリン]]、[[アドレノメデュリン]]、[[アドレノメデュリン2]]（[[インターメディン]]）とともにファミリーを形成している<ref name=Hay2018a><pubmed>29059473</pubmed></ref>。

　[[αCGRP]]と[[βCGRP]]の2種類のアイソフォームが存在する。[[CALCA]]遺伝子は[[選択的スプライシング]]を受け、カルシトニンまたはαCGRPのいずれかを産生する。CALCA遺伝子からカルシトニンを生成するにはエクソン4が成熟タンパク質として発現される必要があるが、エクソン5とエクソン6が発現するとαCGRPが生成される（'''図1'''）。一方、βCGRPは[[CALCB]]遺伝子から転写される。

　αCGRPは中枢および[[末梢神経]]系に多く発現し、[[血管]]拡張作用や、[[神経原性炎症]]（[[感覚神経]]が[[炎症]]を促進するメディエーターを放出する）の調節に関与する。一方、βCGRPは主に[[腸管神経系]]に発現しており、[[消化管]]の運動調節に関与すると考えられている。ヒトにおいてはαCGRPとβCGRPは3アミノ酸の違いがあるが、90%の相同性を有し、両者の生理機能に大きな差異はない<ref name=Sexton1991><pubmed>1668388</pubmed></ref>。本稿では、特にことわりのない限り「CGRP」はαCGRPを指すものとする。

 

　mRNAからヒトでは128アミノ酸からなる[[プレプロCGRP]]（[[preproCGRP]]）と呼ばれる一次産物として合成される。プレプロCGRPはN末端に分泌経路への輸送を指示する[[シグナルペプチド]]を持ち、[[粗面小胞体]]に送り込まれる。シグナルペプチドが[[シグナルペプチダーゼ]]によって切断されると[[プロCGRP]]（[[proCGRP]]）となり、この中には成熟CGRP配列と、その前後のプロセッシングシーケンスが含まれる。プロCGRPは[[ゴルジ装置]]を経て、[[プロホルモン変換酵素]]（[[prohormone convertase]]）や[[カルボキシペプチダーゼH]]などの酵素によって特定部位で切断され、さらにC末端が[[アミド化]]されて、成熟したCGRPが生成される。

 

　CGRPは37個のアミノ酸からなる[[ペプチド]]であり、最初の7個の[[アミノ酸]]が[[ジスルフィド結合]]により環状構造を形成する。この環状構造がCGRP受容体である [[カルシトニン受容体様受容体]] ([[calcitonin receptor-like receptor]]; [[CRLR]])の膜貫通ドメインと相互作用し、活性化する<ref name=Conner2002><pubmed>12196113</pubmed></ref>。残りのアミノ酸残基、8~37領域も受容体と直接結合するため、ペプチド性受容体[[拮抗薬]]としてCGRP (8-37)が用いられる<ref name=Hughes1991><pubmed>1797334</pubmed></ref>。

　中枢神経および末梢神経に広く分布している。脳内におけるCGRPの発現は広範囲に及ぶ。[[大脳皮質]]、[[小脳]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[視床下部]]、[[脳幹]]の核においてほとんどすべてのニューロンがCGRPまたはCGRP受容体を発現している<ref name=Warfvinge2019><pubmed>28856910</pubmed></ref>。特に、[[扁桃体]]、[[傍視床下核]]、[[青斑核]]に高発現を認める

　合成後、神経末端内の小胞体に貯蔵され、神経の[[脱分極]]に伴い[[カルシウム]]依存性[[エキソサイトーシス]]を介して放出される<ref name=Meng2007><pubmed>17666428</pubmed></ref>。放出されたCGRPは受容体と結合し、シグナル伝達を活性化する。一方で、余剰のCGRPは膜結合[[ペプチダーゼ]]である[[中性エンドペプチダーゼ]]（[[ネプリライシン]]）により分解され、作用を失う<ref name=Katayama1991><pubmed>1717955</pubmed></ref>。また、[[エンドセリン変換酵素]]によっても分解される。

[[ファイル:Hashikawa CGRP Fig2.png|サムネイル|'''図2. CGRPによる細胞内情報伝達'''<br>文献<ref name=Hay2018b><pubmed>29059473</pubmed></ref><ref name=Liu2020><pubmed>32151282</pubmed></ref><ref name=Eftekhari2016><pubmed>26105175</pubmed></ref>より改変]]

 

　神経終末から遊離されたCGRPは、[[カルシトニン受容体様受容体]]（[[CRLR]]）と[[受容体活性修飾タンパク質]]（[[receptor activity-modifying protein 1]]; [[RAMP1]]）の複合体（[[CGRP受容体]]）あるいは[[カルシトニン受容体]]（[[calcitonin receptor]]）とRAMP1の複合体 ([[AMY1受容体]])の2種類の受容体を介して細胞内にシグナルを伝達する（'''図2、表1'''）。

 

　活性化された受容体はいずれも[[Gs]]型[[三量体GTP結合タンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]] ([[adenylyl cyclase]]; AC)を活性化し、[[セカンドメッセンジャー]]である[[cAMP]]の産生を促進する。cAMPは[[プロテインキナーゼA]] ([[PKA]])やそれを介し[[cAMP応答配列結合タンパク質]]（[[CREB]]）を活性化し、[[リン酸化]][[CREB]] (p-CREB)が核内で[[mRNA]][[転写]]を促進する。また、PKAは[[ATP感受性カリウムチャネル|ATP感受性K⁺チャネル]]を開口し、細胞外へのK⁺流出を促す。さらにPKAは、[[一酸化窒素合成酵素]]([[NOS]])や、[[細胞外シグナル調節キナーゼ]]([[ERK]])を活性化し、[[グルタミン酸]]の放出を促進するなど、[[神経修飾因子]]（[[neuromodulator]]）として中枢神経において多彩な機能を果たす。

{| class="wikitable"

| CGRP受容体 || CRLR/RAMP1複合体 || 頭蓋内血管<ref name=Eftekhari2013><pubmed>23958278</pubmed></ref><ref name=Edvinsson2010><pubmed>20416945</pubmed></ref>、[[硬膜]]<ref name=Eftekhari2013 /><ref name=Lennerz2008><pubmed>18186028</pubmed></ref>、三叉神経節<ref name=Eftekhari2010><pubmed>20472035</pubmed></ref><ref name=Tajti1999><pubmed>10412842</pubmed></ref><ref name=Eftekhari2015><pubmed>25463029</pubmed></ref>、脳幹<ref name=Tajti2001><pubmed>11422090</pubmed></ref>、[[三叉神経尾核]]<ref name=Eftekhari2011><pubmed>22074408</pubmed></ref>、大脳皮質、海馬、小脳<ref name=Eftekhari2011 />、[[視床核]]、[[視床下核]]、[[視床後部]]<ref name=Sowers2020><pubmed>32750230</pubmed></ref>、[[三叉神経脊髄路核]]<ref name=Walker2015><pubmed>26125036</pubmed></ref>、扁桃体<ref name=Nguyen1986><pubmed>3488544</pubmed></ref>、[[島皮質]]<ref name=Yasui1989><pubmed>2613940</pubmed></ref><br>

| AMY1受容体 || CTR/RAMP1複合体 || 小径三叉神経ニューロン<ref name=Rees2022><pubmed>35620595</pubmed></ref>、三叉神経脊髄路<ref name=Hay2017><pubmed>28485843</pubmed></ref>、 プルキンエ細胞<ref name=Edvinsson2011><pubmed>21040789</pubmed></ref>

 

　脊髄後角および三叉神経脊髄路核において、CGRPはグルタミン酸の放出を引き起こし、中枢感作を起こす<ref name=Marviz2007><pubmed>17614212</pubmed></ref>。さらに、炎症性物質であるサブスタンスPが[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA型]]および[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の両方に対する作用を増強する<ref name=Seybold2009><pubmed>19655115</pubmed></ref>。これにより、CGRPは[[機械的アロディニア]]を引き起こす。また、[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]を介したグルタミン酸伝達は、CGRPによる持続性炎症に関連する[[熱痛覚過敏]]の発生に不可欠であり、[[痛み]]や[[痒み]]の促進に関与する<ref name=Rogoz2014><pubmed>24275230</pubmed></ref>。

　一方、視覚の高次処理領域である[[視床後部]]（[[視床枕]] ([[pulvinar]])と呼ばれる視床の後方核群）に着目したヒト画像研究では、[[網膜]]から[[外側膝状体]]を介さずにこの領域へ至る神経投射の存在が示唆されており<ref name=Maleki2012><pubmed>21337474</pubmed></ref>、視覚刺激が痛覚処理に影響を与える可能性がある。実際、[[マウス]]の視床後部にCGRPを注入すると、光過敏が誘発され、片頭痛患者の光過敏症に類似した反応が引き起こされることが明らかとなっている<ref name=Sowers2020 />。

　さらに、島皮質<ref name=Liu2020 />や[[前帯状皮質]]<ref name=Li2019><pubmed>30717631</pubmed></ref>においてCGRPが増加すると、グルタミン酸作動性シグナル伝達が増強され、痛みの不快感が増強されることが示されている。このように、CGRPは急性の痛みに加え、慢性的疼痛の形成にも関与する。

==== 嫌悪的行動 ====

　CGRPは[[不安]]や[[恐怖]]といった[[情動]]行動、ならびに食物<ref name=Campos2017><pubmed>28581479</pubmed></ref>や光に対する[[嫌悪行動]]に関与する。これらの行動は、恐怖や不安を引き起こす[[分界条床核]]を含む扁桃体のシナプス伝達をCGRPが調節することによって制御されることが知られている<ref name=Sink2011><pubmed>21289190</pubmed></ref>。さらに分界条床核において遊離されるCGRPはストレスに応答して、[[不安応答ペプチド]]である[[副腎皮質刺激ホルモン放出因子]]の放出を増加させ、不安行動を惹起することが示されている<ref name=Sink2013><pubmed>23376701</pubmed></ref>。

　一方、[[記憶]]の形成と[[空間認知]]を担う海馬においても、CGRPは不安および恐怖記憶に関与する。海馬にCGRPを投与すると、[[恐怖文脈条件づけ]]による恐怖記憶の保持が低下し、これは[[転写調節因子]][[Npas4]]の増加を介して生じることが報告されている<ref name=Hashikawa-Hobara2021><pubmed>33772088</pubmed></ref>。さらに、CGRPの海馬投与により不安行動が誘発されるが、これは[[ドパミン]]代謝酵素である[[モノアミン酸化酵素B]]のエピジェネティックな調節を介した産生増加により、ドパミンの減少が引き起こされることによると考えられている<ref name=Hashikawa-Hobara2024><pubmed>38503899</pubmed></ref>。

　CGRPは、その強力な血管拡張作用を有することから推察されるように、心血管系において保護的な役割を果たす。例えば、血管肥大を抑制し<ref name=Argunhan2021><pubmed>33641368</pubmed></ref>、[[酸化ストレス]]から守る働きを示す<ref name=Smillie2014><pubmed>24516108</pubmed></ref>。[[肺]]においては、[[肺動脈]]の血管拡張を引き起こし、[[低酸素症]]による障害からの保護作用を持つ<ref name=Tjen-A-Looi1992><pubmed>1357980</pubmed></ref>。さらに、CGRPはエンドセリン変換酵素によって分解されるが、その結果CGRPの抗炎症・抗線維化作用が失われ、炎症から線維化への進行が促進されることが示唆されている<ref name=Hartopo2013><pubmed>23306833</pubmed></ref>。一方で、小児の呼吸器疾患モデルマウスでは、肺においてCGRPが過剰発現し、低酸素症を引き起こすことが報告されており、CGRP受容体[[拮抗薬]]の投与によってその症状が抑制されることが示されている<ref name=Xu2022><pubmed>35303432</pubmed></ref>。

　[[免疫]]系においてCGRPは炎症促進作用と抗炎症作用の両方を持つことが明らかになっている<ref name=Assas2014><pubmed>24592205</pubmed></ref><ref name=Shepherd2005><pubmed>16162264</pubmed></ref>。CGRPは[[肥満細胞]]に作用し、[[炎症性サイトカイン]]や[[ヒスタミン]]の放出を促進する<ref name=Piotrowski1986><pubmed>2417614</pubmed></ref>。また、[[T細胞]]にも影響を与え、[[インターロイキン4]]の産生を増加させる一方で、[[インターフェロンγ]]と[[インターロイキン2]]の産生を減少させる<ref name=Assas2014 />。

　CGRPが片頭痛に関与しているという最初の報告は、1990年に片頭痛発作中の患者の血液中にCGRPレベルの大幅な上昇が見られたことから始まった<ref name=Goadsby1990><pubmed>1699472</pubmed></ref>。この発見以後、[[唾液]]、[[涙]]、発作の間の片頭痛患者の[[血漿]]などでもCGRPの上昇が検出され、治療によって抑制されることが明らかとなった<ref name=Bellamy2006><pubmed>16412148</pubmed></ref><ref name=Kamm2019><pubmed>31603037</pubmed></ref><ref name=Cernuda-Moroll2013><pubmed>23975872</pubmed></ref><ref name=Cernuda-Moroll2015><pubmed>25735000</pubmed></ref>。また、CGRPを[[静脈]]注射することにより、片頭痛様の頭痛を引き起こすことが報告されている<ref name=Lassen2002 />。一方で、CGRPの上昇が全ての片頭痛患者で観察されたわけではなく、CGRPの上昇が片頭痛の[[バイオマーカー]]として機能するかどうかは不明のままである<ref name=Alpuente2022><pubmed>34601944</pubmed></ref>。しかしCGRPを標的とする薬は臨床的有効性が確立している。最新の研究により、CGRP関連[[抗体医薬品]]の有効性が示されている（'''表2'''）。

 

　さらに、第二世代の小分子CGRP受容体拮抗薬 ([[ゲパント]], [[gepant]])は急性治療と予防治療の両方に適応があり、片頭痛発作の予防や、進行中の発作の抑制が可能である。いずれも分子量が小さいため、経口や点鼻による投与が可能である<ref name=Tepper2020><pubmed>32337726</pubmed></ref>。[[米国食品医薬品局]]により承認されているが、本邦ではまだ未承認である。

 

| [[エプチネズマブ]]（[[Eptinezumab]]） || [[静脈]]注射薬であり、0.5時間〜1時間以内の[[片頭痛発作]]にも効果がある<ref name=Ailani2022><pubmed>35659622</pubmed></ref>

| rowspan="3" | ゲパント類小分子CGRP受容体拮抗薬 || [[リメゲパント]]（[[Rimegepant]]）、[[ウブロゲパント]]（[[Ubrogepant]]） || 急性片頭痛の治療薬<ref name=Russo2023 />

| [[アトゲパント]]（[[Atogepant]]）、[[リメゲパント]]（[[Rimegepant]]） || 予防治療薬に承認

| [[ザベゲパント]]（[[Zavegepant]]） || 鼻腔内製剤。経口薬で効果がない場合や、吐き気・嘔吐により服薬が困難な場合の選択肢となる。