「内因性オピオイド」の版間の差分

1973年世界中の数グループがモルヒネなどの麻薬性アルカロイド、Opiatesに特異的に結合する「薬物受容体」が脳細胞膜に存在することを証明した<ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref><ref name=Simon1973><pubmed>4516196</pubmed></ref><ref name=Terenius1973><pubmed>4801733</pubmed></ref>ことに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-enkephalin(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。

その後β-Lipotropinの部分ペプチドにMet-enkephalin配列を含むβ-endorphinが発見され同様なopiate様作用を有することが報告された<ref name=Li1976><pubmed>1063395</pubmed></ref>。この時点でOpiatesと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してOpioidと呼ばれるようになった。その後次々とMet-enkephalinやLeu-enkephalin配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してEndorphins（エンドルフィン類）と呼ぶことが提唱された。

== オピオイドペプチドの前駆体の発見 ==

米国Udenfriends<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学沼正作・中西重忠ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が３つの前駆蛋白質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図1）。

そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が２個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-Neoendorphin<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。

　In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により３種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆蛋白質の脳内分布が報告されている<ref name=Hentges2009><pubmed>19864580</pubmed></ref><ref name=Le Merrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref><ref name=Maegawa2022><pubmed>35937204</pubmed></ref><ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、Proenkephalin は脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。Dynorphinについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆蛋白質の共存はあまりよく知られていないが、DynorphinやEnkephalinは線条体でSubstance Pと共存することなどが知られている<ref name=Anderson1990><pubmed>1693632</pubmed></ref>。脳以外では副腎髄質にProenkephalin前駆体やそれに由来するEnkephalin含有ペプチドが高濃度存在する<ref name=Udenfriend1983><pubmed>6340606</pubmed></ref>。

　β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。生理学・疾患との関連性は表１のとおりである。