「Adenomatous polyposis coli」の版間の差分

 

　家族性腺腫性ポリポーシス(Familial Adenomatous Polyposis: FAP)は、若年で大腸に多数のポリープが発生し、高率に癌化する予後不良の遺伝性疾患である1, 2）<ref name=Galiatsatos2006><pubmed>16454848</pubmed></ref><ref name=Iwama2014>'''岩間毅夫 (2014).'''：家族性大腸腺腫症概論 -FAP診療研究の温故知新-　リフレ出版（東京）ISBN: 978-4-86223-723-1 C3047</ref>。このFAPの原因遺伝子として、1991年にApc (Adenomatous Polyposis Coli)遺伝子が同定された3-6) <ref name=Groden1991><pubmed>1651174</pubmed></ref>

<ref name=Joslyn1991><pubmed>1678319</pubmed></ref><ref name=Kinzler1991><pubmed>1651562</pubmed></ref><ref name=Nishisho1991><pubmed>1871601</pubmed></ref>。非遺伝性の大腸腺腫・がんでも、高率にApcに変異が生じている7）<ref name=Powel1992><pubmed>1528264</pubmed></ref>。大腸がん以外にも、胃がん、肝がん、膵がん、甲状腺がんなどで、Apcの変異が見つかっている。Apc遺伝子産物（APCタンパク質）は細胞増殖や形態形成に関与するWntシグナル伝達系を抑制する8, 9) <ref name=Goss2000><pubmed>10784639</pubmed></ref><ref name=Nusse2017><pubmed>28575679</pubmed></ref>。変異あるいは不活性化したAPCはWnt系を制御できず、細胞が異常増殖しがんを生じる。APCは多くの結合タンパク質との相互作用によって、細胞の運動、接着、増殖、情報伝達など多彩な細胞機能に関与している10)<ref name=Hanson2005><pubmed>16185824</pubmed></ref>。Apc遺伝子の発現は脳と腸で多いが、全身のほとんどの組織に広く発現している11-14) <ref name=Bhat1994><pubmed>8182459</pubmed></ref><ref name=Miyashiro1995><pubmed>7624136</pubmed></ref><ref name=Midgley1997><pubmed>9196441</pubmed></ref><ref name=HumanProteinAtlas>Human Protein Atlas – APC (ENSG00000134982)</ref>。

 

　Apcはヒトの第5染色体長腕（5q21-22）に位置する<ref name=Goss2000><pubmed>10784639</pubmed></ref><ref name=vanEs2001><pubmed>11237529</pubmed></ref>

<ref name=Fearnhead2001><pubmed>11257105</pubmed></ref> 8, 15, 16)。遺伝子の全長は100kb以上と推定され、8.5kbのmRNAを経てAPCタンパク質をコードする。Apc遺伝子のエキソン数は15（図1、上）。最後のエキソン15は非常に長く、C末端領域をほぼすべてコードしている。そのエキソン15の中央付近に変異の多くが集中している（Mutation Cluster Region: MCR）。

 

　APCはアミノ酸2,843個、分子量310kDaの巨大タンパク質である<ref name=Goss2000><pubmed>10784639</pubmed></ref><ref name=Hanson2005><pubmed>16185824</pubmed></ref><ref name=vanEs2001><pubmed>11237529</pubmed></ref>

<ref name=Fearnhead2001><pubmed>11257105</pubmed></ref>8, 10, 15, 16)<ref name=Fearnhead2001><pubmed>11257105</pubmed></ref><ref name=Nishisho1991><pubmed>1871601</pubmed></ref>（図1、下）。N末端のヘプタッドリピート構造は、APC分子をオリゴマー化するのに必要である。分子中央部には、Wnt系のキータンパク質であるβ-カテニンとの結合部位がある。APC分子のC末端側には微小管や微小管調節タンパク質であるEB-1との結合部位があり、さらに、神経系で高発現するPSD-95や細胞接着に関係するDLG17)<ref name=Matsumine1996><pubmed>8638125</pubmed></ref> >との結合部位がある。

 

　APCと構造・機能が類似したタンパク質としてAPC2（APCL: Adenomatous Polyposis Coli-like）が知られている18, 19) <ref name=Nakagawa1998><pubmed>9823329</pubmed></ref><ref name=vanEs1999><pubmed>10021369</pubmed></ref>。APC2の分子構造はAPCと非常によく似ている。しかし、全身に広く発現するAPCと異なり、APC2は主に中枢神経系（特に、大脳皮質と小脳）で高発現する。発生期のニューロンには際立って豊富である。

 

 

　発生期でも生後でも、神経組織でのAPCの発現は顕著である。APCはニューロンには豊富である。神経組織内では細胞体にAPCの豊富な発現が見られるニューロンがある20, 21）<ref name=Senda1998><pubmed>9483569</pubmed></ref><ref name=Brakeman1999><pubmed>10366023</pubmed></ref>。分化した培養ニューロンではAPCは神経突起や樹状突起にも分布し、シナプス形成部に濃縮するようになる22）<ref name=Shimomura2007><pubmed>17714185</pubmed></ref>。グリア細胞については、<ref name=vanEs1999><pubmed>10021369</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>19655246</pubmed></ref>星状膠細胞19, 23)と稀突起膠細胞23, 24) <ref name=Lee2010><pubmed>19655246</pubmed></ref><ref name=Bhat1996><pubmed>8776583</pubmed></ref>でのAPCの発現・局在が報告されている。同時に、脳形成期の放射状グリア細胞におけるAPCの発現は、大脳皮質の層形成と軸索投射に重要であることが示された25)<ref name=Yokota2009><pubmed>19146812</pubmed></ref>。

 

 

　APCにはβ-カテニン以外にも様々なタンパク質との結合部位が存在する。APCはこれらのタンパク質との結合を介して、Wnt系の制御以外の様々な機能に関与していることが示された16, 26) <ref name=Fearnhead2001><pubmed>11257105</pubmed></ref><ref name=Senda2005><pubmed>16158975</pubmed></ref>。

 

　APCはN末端側のアルマジロリピート部位で、Gタンパク質を調節するAsefと結合する27）<ref name=Kawasaki2000><pubmed>10947987</pubmed></ref>。Asefはアクチン細胞骨格を改編して細胞運動を制御するので、APCはAsefを介して細胞運動に関与していると考えられる28)<ref name=Kawasaki2003><pubmed>12598901</pubmed></ref>。

　APCの塩基性領域は、微小管や微小管結合タンパク質EB-1と結合する。したがって、微小管が関与する様々な細胞機能にAPCが関わっているであろう。実際、微小管が誘導する細胞分裂時の染色体分離に、APCが関与している事実が報告されており、Apcの異常によって、染色体分離がうまくいかずに染色体不安定性が増大し、がん化を誘発すると考えられる29, 30) <ref name=Fodde2001><pubmed>11283620</pubmed></ref><ref name=Dikovskaya2007><pubmed>17227893</pubmed></ref>。上皮細胞においてもニューロンにおいても、APCは細胞辺縁部あるいは細胞突起の先端に集積する傾向がある。APCは微小管と結合し、微小管に沿って細胞の辺縁部あるいは突起の先端に運ばれていると考えられている31-33) <ref name=Nathke1996><pubmed>8698812</pubmed></ref><ref name=MimoriKiyosue2000><pubmed>10662776</pubmed></ref><ref name=Votin2005><pubmed>16303851</pubmed></ref>。

　APCのC末端には、分子内にPDZ領域を持つ一連の類縁タンパク質が結合する15, 34) <ref name=vanEs2001><pubmed>11237529</pubmed></ref><ref name=Senda2007><pubmed>17572842</pubmed></ref>。この中にはDLG、PSD-95、PSD-93、SAP102など、シナプスに局在するタンパク質が多い。神経伝達物質の受容体やイオンチャネルは、これらのPDZ類縁タンパク質と結合してシナプス膜に凝集し、高次神経機能の基盤となるシナプス伝達を担っていると考えられる。実際、APCがアセチルコリン受容体35, 36) <ref name=Wang2003><pubmed>14502292</pubmed></ref><ref name=Temburni2004><pubmed>15282282</pubmed></ref>、グルタミン酸受容体22)<ref name=Shimomura2007><pubmed>17714185</pubmed></ref>およびシナプスにおける接着タンパク質（ニューロリギン、ニューレキシン）37)<ref name=Rosenberg2010><pubmed>20720115</pubmed></ref>をシナプス膜に集積させていることが示された。

　分化・成熟した脳では、わずかに嗅球と海馬においてニューロンの新生が継続している。GFAP陽性細胞に由来する神経幹細胞でAPCを欠失させると、β-カテニンが細胞内に蓄積し細胞は未分化状態を脱することができない。その結果、神経前駆細胞から神経芽細胞への分化が阻害される38）<ref name=Imura2010><pubmed>21089118</pubmed></ref>。

　APCは微小管や中間系フィラメントと結合し、ニューロンやグリア細胞の突起伸展・極性形成および細胞移動に関与しており、APC欠損や機能阻害によりこれらの動的現象は阻害される39-42) <ref name=Shi2004><pubmed> 15556865 </pubmed></ref><ref name=EtienneManneville2005><pubmed>16157700</pubmed></ref><ref name=Koester2007><pubmed>18003838</pubmed></ref><ref name=Sakamoto2013><pubmed> 23382461 </pubmed></ref>。

 

非遺伝性の大腸腺腫・大腸がんでも、多くの症例ではApc遺伝子の変異が腫瘍発生の第一ステップとなり7）<ref name=Powel1992 />、その後、いくつかのがん遺伝子の活性化とがん抑制遺伝子の失活が連続して生じている（大腸がんの多段階発がん）43)<ref name=Groden1991><pubmed>1651174</pubmed></ref>。大腸以外の消化管では、十二指腸腫瘍や胃ポリープ・腺腫でApc遺伝子の変異が見つかることがある。

中枢神経系にはAPCが高発現しているが、脳腫瘍とApc遺伝子の関係はまだ十分に解明されていない。しかし、大腸腺腫症に中枢神経系腫瘍（髄芽腫、上衣種、星細胞腫）が合併することがある（Turcot症候群）1, 2, 44) <ref name=Galiatsatos2006 /><ref name=Iwama2014 /><ref name=Hamilton1995><pubmed> 7661930 </pubmed></ref>

 

Apcをマウス前脳ニューロンで欠損させると、社会性の低下、反復行動の増加、学習・記憶能の低下などの自閉症様行動・認知障害が認められた45)<ref name=Kinzler1991><pubmed>1651562</pubmed></ref>。このマウスでは、海馬シナプス棘密度の増加、シナプス機能異常（興奮性微小電流の増加、LTP増強など）が見られ、β-カテニンの過剰蓄積が認められた。

ヒトにおける疫学的エビデンスとしては、Apc内にある一塩基多型(re1804197)が自閉症スペクトラムと関連する可能性があるという報告46)<ref name=Nishisho1991><pubmed>1871601</pubmed></ref>と、統合失調症患者において、APCの発現（末梢血白血球）が健常者よりも高いという報告がある47)<ref name=Powel1992><pubmed>1528264</pubmed></ref>。

　FAP患者では認知機能の低下とともに、安静時機能MRIにおける脳の機能的ネットワークの広範な変調が確認された48)<ref name=Goss2000><pubmed>10784639</pubmed></ref>。

C末端側が欠損したAPCを発現するマウスでは、統合失調症様行動異常（作業記憶の欠如、活動性の増加、不安行動の減少、社会的交流の低下）が認められた。このマウスの海馬ニューロンでは、樹状突起棘の形態異常と海馬CA１領域におけるシナプス伝達の長期増強の障害を示した。さらにこのマウス脳ではドーパミンとセロトニンの分布異常が認められた49)<ref name=Nusse2017><pubmed>28575679</pubmed></ref>。