「ERMタンパク質」の版間の差分

{{box|text=　ERMタンパク質は、エズリン, ラディキシン, モエシンおよびマーリンで構成される分子量70～75 kDaのアクチン細胞骨格関連タンパク質群である。N末端領域に約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインを、C末端領域にアクチン細胞骨格との結合ドメインをもつ。主に細胞の頂端領域に局在し、細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でのクロスリンカーとして、また、細胞骨格ダイナミクスを制御するRho-GTPaseの調節因子として、さらにシグナル伝達タンパク質の足場タンパク質としての機能を担う。さまざまながん細胞種の浸潤や転移にも関与する。どのERMタンパク質が発現するかは細胞、組織によって異なるが、神経組織では、ニューロンの神経突起の成長円錐の形成や、アストロサイトのシナプス近傍の微細な突起であるperisynaptic astrocyte process (PAP) 構造の形成、ミクログリアの細胞遊走や貪食、シュワン細胞の髄鞘の形成など、広く神経組織の構造形成や機能に関わる。}}

　ERMタンパク質は、エズリン, ラディキシン, モエシンおよびマーリンからなる細胞骨格関連タンパク質群である。細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でクロスリンカーとして細胞の頂端膜の構造を維持し、膜タンパク質の機能発現に関与するタンパク質として見出された。エズリンはニワトリの腸管上皮の刷子縁に存在する微絨毛中のタンパク質として<ref name=Bretscher1983><pubmed>6885906</pubmed></ref> [1] 、モエシンはウシの子宮のミクロソームからヘパリンと結合するタンパク質として<ref name=Lankes1988><pubmed>3046603</pubmed></ref> [2]、ラディキシンはラットの肝細胞の接着結合から単離された<ref name=Tsukita1989><pubmed>2500445</pubmed></ref> [3]。また、マーリンは神経線維腫症II型の原因遺伝子産物（NF2）として見出された<ref name=Trofatter1993><pubmed>8453669</pubmed></ref><ref name=Tikoo1994><pubmed>8089100</pubmed></ref> [4][5]。

　N末端およびC末端領域で高いアミノ酸配列相同性を示す。N末端には約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインをもち、3つのサブドメイン (F1, F2, F3) からなる<ref name=Edwards2001><pubmed>11401550</pubmed></ref><ref name=Smith2003><pubmed>12429733</pubmed></ref> [6][7]。FERMドメインは、膜タンパク質<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]や足場タンパク質<ref name=Reczek1997><pubmed>9314537</pubmed></ref><ref name=Takeda2003><pubmed>14712354</pubmed></ref>[9][10]、Rho-GTPase調節に関わるタンパク質<ref name=Takahashi1997><pubmed>9287351</pubmed></ref><ref name=Takahashi1998><pubmed>9681826</pubmed></ref>[11][12] や、膜リン脂質に含まれるホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸 (PIP2) <ref name=Niggli1995><pubmed>7498535</pubmed></ref><ref name=Barret2000><pubmed>11086008</pubmed></ref>[13][14] などと結合する。一方、エズリン, ラディキシン, モエシン のC末端領域では、特に34アミノ酸残基がファミリー間で高度に保存されており、アクチン細胞骨格と結合する。マーリンではこの部分での相同性が低い<ref name=Turunen1994><pubmed>8089177</pubmed></ref>[15]。これらN末端とC末端のドメインはαヘリックス構造によって接続されている<ref name=Kawaguchi2022><pubmed>35328667</pubmed></ref> [16] ('''図1''')。

　おもにC末端ドメインのリン酸化によって活性が制御される。脱リン酸化状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在するトレオニン (セリン) 残基 (マウスエズリンのThr567, ラディキシンのThr564, モエシンのThr558、マーリンのSer518) がLymphocyte-Oriented Kinase (LOK) やPKC、STE20様プロテインキナーゼ (SLK)、Rhoキナーゼによってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref><ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] ('''図2''')。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。

=== 神経系 ===

　成体脳ではエズリンはおもにアストロサイトや上衣細胞に発現が見られ、アストロサイトでは主にPAP構造に集積する<ref name=Derouiche2001><pubmed>11746770</pubmed></ref> [30]。ラディキシンは、脳全体でOlig2陽性細胞に発現する<ref name=Persson2013a><pubmed>23440885</pubmed></ref> [31]。アストロサイトのPAP構造にも見られる<ref name=Derouiche2001 /> [30]。また、脳卒中の梗塞周辺組織に見られる活性化ミクログリアにはラディキシンが高発現する<ref name=Persson2013a /> [31]。モエシンはおもにミクログリアや血管内皮細胞に発現が見られる<ref name=Johnson2002><pubmed>12111362</pubmed></ref>[32]。マーリンは、シュワン細胞のほか、ニューロン<ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref>[33]、アストロサイトやオリゴデンドロサイトで発現が見られる<ref name=Toledo2018><pubmed>29715273</pubmed></ref>[34]。

　海馬体の歯状回の顆粒細胞層下帯と側脳室周囲の脳室下帯 (SVZ) は、成体における神経新生部位である。このうちSVZで産生された前駆細胞は神経芽細胞に分化して、rostral migration stream (RMS)と呼ばれる移動経路を嗅球まで移動して神経回路に編入される。ここではラディキシンは、RMSの神経芽細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞に発現する<ref name=Persson2010><pubmed>20109539</pubmed></ref> [35]。ラディキシンを特異的に阻害すると、細胞骨格との相互作用が失われて神経芽細胞の移動は傷害される<ref name=Persson2013a /><ref name=Persson2013b><pubmed>24065889</pubmed></ref> [31][36]。一方、エズリンは神経芽細胞には見られず、RMSを取り囲むアストロサイトに発現する<ref name=Cleary2006><pubmed>16996217</pubmed></ref>[37]。

　成体脳とは異なり、培養海馬錐体ニューロンには、エズリン、ラディキシン、モエシンが発現する。後述するようにラディキシンおよびモエシンは、成長円錐の形成や伸長に関わる<ref name=Paglini1998><pubmed>9786954</pubmed></ref> [38]。

| 神経芽細胞 (RMS) || ラディキシン || <ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref><ref name=Toledo2018><pubmed>29715273</pubmed></ref>[33,34]

| オリゴデンドロサイト前駆細胞 (RMS) || ラディキシン || <ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref>[33]

　エズリンは、胃の壁細胞の管腔側膜や、小腸、大腸の刷子縁膜で高発現しており、腎臓の近位尿細管の刷子縁膜や糸球体、肺や気管支などの呼吸上皮にも発現する<ref name=Bretscher1983 /><ref name=Hanzel1991><pubmed>1831124</pubmed></ref><ref name=Yoshida2016><pubmed>27108882</pubmed></ref><ref name=Hugo1998><pubmed>9853258</pubmed></ref><ref name=Hatano2013><pubmed>22895514</pubmed></ref><ref name=Laoukili2001><pubmed>11748265</pubmed></ref>[1][20][21][22][23][24]。ラディキシンは、肝臓の管腔側膜で高発現しており、腎臓の糸球体にも発現が見られる<ref name=Tsukita1989 /><ref name=Hugo1996><pubmed>8647942</pubmed></ref>[3][25]。モエシンは、血管内皮細胞、リンパ球、T細胞、B細胞やマスト細胞などで高発現するほか、肺や脾臓、腎臓のヘンレループの太い上行脚および糸球体内皮細胞にも発現が見られる<ref name=Berryman1993><pubmed>8227193</pubmed></ref><ref name=Schwartz1995><pubmed>7588875</pubmed></ref><ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref>[26][27][28][29]。ERMタンパク質は微絨毛や糸状仮足における皮質アクチン線維と結合することで、これらの構造を維持し、細胞内において極性をもって分布する。特に、上皮細胞の頂端部に局在することで、後述する膜タンパク質の局在制御やRho-GTPaseの活性調節を行うほか、シグナル伝達関連タンパク質の制御をはじめとする生理機能を実現する。

　さまざまな細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカーとして、Rho-GTPaseの調節因子として、またPI3キナーゼ (PI3K)-Akt経路などのシグナル伝達に関連するタンパク質の足場タンパク質として働く。これらの機能はがんの浸潤・転移にも密接に関わる。

　単一の膜貫通領域をもつ細胞接着タンパク質とFERMドメインで直接に結合し、アクチン細胞骨格へのクロスリンカータンパク質として働く。すべてのERMタンパク質が、細胞表面でヒアルロン酸の受容体として機能するCD44の細胞質ドメインと結合し、アクチン細胞骨格との間でクロスリンカーとして働き、がん細胞の遊走や浸潤に関連する<ref name=Tsukita1994><pubmed>7518464</pubmed></ref><ref name=Yonemura1998><pubmed>9472040</pubmed></ref>[39][40]。また、エズリンは細胞間接着分子ICAM-1およびICAM-2の細胞質ドメインに結合する<ref name=Heiska1998><pubmed>9705328</pubmed></ref> [41]。モエシンはCD44のほか細胞接着タンパク質であるCD43 、細胞間接着分子ICAM-2とも直接に結合する<ref name=Yonemura1998 /> [40] ('''図2''')。