「ERMタンパク質」の版間の差分

{{box|text=　ERMタンパク質は、エズリン、ラディキシン、モエシンおよびマーリンで構成される分子量70～75 kDaのアクチン細胞骨格関連タンパク質群である。N末端領域に約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインを、C末端領域にアクチン細胞骨格との結合ドメインをもつ。主に細胞の頂端領域に局在し、細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でのクロスリンカーとして、また、細胞骨格ダイナミクスを制御するRhoファミリー低分子量Gタンパク質の調節因子として、さらにシグナル伝達タンパク質の足場タンパク質としての機能を担う。さまざまながん細胞種の浸潤や転移にも関与する。どのERMタンパク質が発現するかは細胞、組織によって異なるが、神経組織では、ニューロンの神経突起の成長円錐の形成や、アストロサイトのシナプス近傍の微細な突起であるperisynaptic astrocyte process (PAP) 構造の形成、ミクログリアの細胞遊走や貪食、シュワン細胞の髄鞘の形成など、広く神経組織の構造形成や機能に関わる。}}

[[ファイル:Asano ERM proteins Fig1.png|サムネイル|'''図1. ERMタンパク質の構造'''<br>N末端に3つのサブドメイン (F1-F3) からなるFERMドメイン、C末端にアクチン結合ドメイン、中央にαヘリックス構造をもつ。アクチン結合ドメイン内に示した赤い星印は、活性化に重要なリン酸化部位であるエズリン, ラディキシン, モエシンのThr残基およびマーリンのSer残基を表す (表記した数字は、マウスERMタンパク質のアミノ酸番号を示す)。本文中で紹介したシグナル伝達に関わるTyr145, Tyr353, Tyr477を白い星印で示す。]]

　ERMタンパク質は、[[エズリン]]、[[ラディキシン]]、[[モエシン]]および[[マーリン]]からなる[[細胞骨格]]関連タンパク質群である。[[細胞膜]]のタンパク質と[[アクチン]]細胞骨格との間でクロスリンカーとして細胞の[[頂端膜]]の構造を維持し、膜タンパク質の機能発現に関与するタンパク質として見出された。エズリンは[[ニワトリ]]の[[腸管]][[上皮]]の[[刷子縁]]に存在する[[微絨毛]]中のタンパク質として<ref name=Bretscher1983><pubmed>6885906</pubmed></ref> [1] 、モエシンは[[ウシ]]の[[子宮]]の[[ミクロソーム]]から[[ヘパリン]]と結合するタンパク質として<ref name=Lankes1988><pubmed>3046603</pubmed></ref> [2]、ラディキシンは[[ラット]]の[[肝]]細胞の[[接着結合]]から単離された<ref name=Tsukita1989><pubmed>2500445</pubmed></ref> [3]。また、マーリンは[[神経線維腫症II型]] ([[neurofibromatosis type 2]])の原因遺伝子産物（[[NF2]]）として見出された<ref name=Trofatter1993><pubmed>8453669</pubmed></ref><ref name=Tikoo1994><pubmed>8089100</pubmed></ref> [4][5]。

　N末端およびC末端領域で高いアミノ酸配列相同性を示す。N末端には約300アミノ酸残基から構成される[[FERMドメイン]]をもち、3つのサブドメイン (F₁, F₂, F₃) からなる<ref name=Edwards2001><pubmed>11401550</pubmed></ref><ref name=Smith2003><pubmed>12429733</pubmed></ref> [6][7]。FERMドメインは、[[膜タンパク質]]<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]や[[足場タンパク質]]<ref name=Reczek1997><pubmed>9314537</pubmed></ref><ref name=Takeda2003><pubmed>14712354</pubmed></ref>[9][10]、[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]調節に関わるタンパク質<ref name=Takahashi1997><pubmed>9287351</pubmed></ref><ref name=Takahashi1998><pubmed>9681826</pubmed></ref>[11][12] や、膜[[リン脂質]]に含まれる[[ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸]] ([[PIP2]]) <ref name=Niggli1995><pubmed>7498535</pubmed></ref><ref name=Barret2000><pubmed>11086008</pubmed></ref>[13][14] などと結合する。一方、エズリン、ラディキシン、モエシン のC末端領域では、特に34アミノ酸残基がファミリー間で高度に保存されており、アクチン細胞骨格と結合する。マーリンではこの部分での相同性が低い<ref name=Turunen1994><pubmed>8089177</pubmed></ref>[15]。これらN末端とC末端のドメインは[[αヘリックス]]構造によって接続されている<ref name=Kawaguchi2022><pubmed>35328667</pubmed></ref> [16] ('''図1''')。

　おもにC末端ドメインの[[リン酸化]]によって活性が制御される。[[脱リン酸化]]状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在する[[トレオニン]]あるいは[[セリン]]残基 ([[マウス]]でエズリンのThr567、ラディキシンのThr564、モエシンのThr558、マーリンのSer518) が[[Lymphocyte-Oriented Kinase]] ([[LOK]]) や[[タンパク質リン酸化酵素C]] ([[protein kinase C]], [[PKC]])、[[STE20様タンパク質リン酸化酵素]] ([[SLK]])、[[Rhoキナーゼ]]によってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref><ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] ('''図2''')。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。

　成体[[脳]]ではエズリンはおもに[[アストロサイト]]や[[上衣細胞]]に発現が見られ、アストロサイトでは主に[[シナプス周囲アストロサイト突起]]（perisynaptic astrocytic process, , PAP）構造に集積する<ref name=Derouiche2001><pubmed>11746770</pubmed></ref> [30]。

　ラディキシンは、脳全体で[[Olig2]]陽性細胞に発現する<ref name=Persson2013a><pubmed>23440885</pubmed></ref> [31]。アストロサイトのPAP構造にも見られる<ref name=Derouiche2001 /> [30]。また、脳卒中の[[梗塞]]周辺組織に見られる活性化[[ミクログリア]]にはラディキシンが高発現する<ref name=Persson2013a /> [31]。

　モエシンはおもにミクログリアや[[血管内皮]]細胞に発現が見られる<ref name=Johnson2002><pubmed>12111362</pubmed></ref>[32]。

　マーリンは、[[シュワン細胞]]のほか、[[ニューロン]]<ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref>[33]、アストロサイトや[[オリゴデンドロサイト]]で発現が見られる<ref name=Toledo2018><pubmed>29715273</pubmed></ref>[34]。

　[[海馬]][[歯状回]]の[[顆粒細胞]]層下帯と[[側脳室]]周囲の[[脳室下帯]] (SVZ) は、成体における[[神経新生]]部位である。このうち脳室下帯で産生された前駆細胞は[[神経芽細胞]]に分化して、[[吻側移動経路]] ([[rostral migration stream]], [[RMS]])を[[嗅球]]まで移動して神経回路に編入される。ここではラディキシンは、吻側移動経路の神経芽細胞と[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]に発現する<ref name=Persson2010><pubmed>20109539</pubmed></ref> [35]。ラディキシンを特異的に阻害すると、細胞骨格との相互作用が失われて神経芽細胞の移動は傷害される<ref name=Persson2013a /><ref name=Persson2013b><pubmed>24065889</pubmed></ref> [31][36]。一方、エズリンは神経芽細胞には見られず、吻側移動経路を取り囲むアストロサイトに発現する<ref name=Cleary2006><pubmed>16996217</pubmed></ref>[37]。

　成体脳とは異なり、培養海馬[[錐体ニューロン]]には、エズリン、ラディキシン、モエシンが発現する。後述するようにラディキシンおよびモエシンは、[[成長円錐]]の形成や伸長に関わる<ref name=Paglini1998><pubmed>9786954</pubmed></ref> [38]。

| アストロサイト || エズリン, ラディキシン, マーリン || <ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Johnson2002><pubmed>12111362</pubmed></ref>[28,32]

| ミクログリア || ラディキシン, モエシン || <ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref><ref name=Derouiche2001><pubmed>11746770</pubmed></ref>[29,30]

| オリゴデンドロサイト || マーリン || <ref name=Johnson2002><pubmed>12111362</pubmed></ref>[32]

| ニューロン || マーリン || <ref name=Persson2013a><pubmed>23440885</pubmed></ref>[31]

| 上衣細胞 || エズリン || <ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref>[28]

| 血管内皮細胞 || モエシン || <ref name=Derouiche2001><pubmed>11746770</pubmed></ref>[30]

| 神経芽細胞 (吻側移動経路) || ラディキシン || <ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref><ref name=Toledo2018><pubmed>29715273</pubmed></ref>[33,34]

| オリゴデンドロサイト前駆細胞 (吻側移動経路) || ラディキシン || <ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref>[33]

| アストロサイト || エズリン || <ref name=Persson2010><pubmed>20109539</pubmed></ref>[35]

| in vitro||海馬錐体初代培養ニューロン || エズリン, ラディキシン, モエシン || <ref name=Persson2013b><pubmed>24065889</pubmed></ref>[36]

　エズリンは、[[胃]]の[[壁細胞]]の[[管腔側膜]]や、[[小腸]]、[[大腸]]の刷子縁膜で高発現しており、[[腎臓]]の[[近位尿細管]]の刷子縁膜や[[糸球体]]、[[肺]]や[[気管支]]などの[[呼吸上皮]]にも発現する<ref name=Bretscher1983 /><ref name=Hanzel1991><pubmed>1831124</pubmed></ref><ref name=Yoshida2016><pubmed>27108882</pubmed></ref><ref name=Hugo1998><pubmed>9853258</pubmed></ref><ref name=Hatano2013><pubmed>22895514</pubmed></ref><ref name=Laoukili2001><pubmed>11748265</pubmed></ref>[1][20][21][22][23][24]。

　ラディキシンは、肝臓の管腔側膜で高発現しており、腎臓の糸球体にも発現が見られる<ref name=Tsukita1989 /><ref name=Hugo1996><pubmed>8647942</pubmed></ref>[3][25]。

　モエシンは、血管内皮細胞、[[リンパ球]]、[[T細胞]]、[[B細胞]]や[[マスト細胞]]などで高発現するほか、[[肺]]や[[脾臓]]、腎臓の[[ヘンレループの太い上行脚]]および糸球体[[内皮細胞]]にも発現が見られる<ref name=Berryman1993><pubmed>8227193</pubmed></ref><ref name=Schwartz1995><pubmed>7588875</pubmed></ref><ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref>[26][27][28][29]。

　単一の膜貫通領域をもつ[[細胞接着タンパク質]]とFERMドメインで直接に結合し、アクチン細胞骨格へのクロスリンカータンパク質として働く。すべてのERMタンパク質が、細胞表面で[[ヒアルロン酸]]の[[受容体]]として機能する[[CD44]]の細胞質ドメインと結合し、アクチン細胞骨格との間でクロスリンカーとして働き、がん細胞の遊走や浸潤に関連する<ref name=Tsukita1994><pubmed>7518464</pubmed></ref><ref name=Yonemura1998><pubmed>9472040</pubmed></ref>[39][40]。また、エズリンは細胞間接着分子[[ICAM-1]]および[[ICAM-2]]の細胞質ドメインに結合する<ref name=Heiska1998><pubmed>9705328</pubmed></ref> [41]。モエシンは[[CD44]]のほか細胞接着タンパク質である[[CD43]]、細胞間接着分子ICAM-2とも直接に結合する<ref name=Yonemura1998 /> [40] ('''図2''')。

　[[膜輸送体]]とも直接に結合し、アクチン細胞骨格との相互作用を介して、頂端膜で安定に発現させる。たとえば、エズリンは、FERM ドメインで[[Na+/H+交換輸送体1|Na⁺/H⁺交換輸送体1]] ([[NHE1]]) のC末端の細胞質領域と結合する<ref name=Denker2000><pubmed>11163215</pubmed></ref> [42]。また、がんにおける[[多剤耐性]]機構に重要な因子となる[[P糖タンパク質]] ([[P-gp]]) とも同様に結合し、P-gpの細胞膜発現と基質輸送能を高める<ref name=Luciani2002><pubmed>11781249</pubmed></ref> [43]。ラディキシンは、[[multi-drug resistance protein 2]] ([[MRP2]])のC末端の細胞質ドメインに直接結合し、[[胆管]]への[[抱合型ビリルビン]]の分泌に関与する<ref name=Kikuchi2002><pubmed>12068294</pubmed></ref>[44]。 モエシンは、FERMドメインで、[[Na+/K+/2Cl-共輸送体2|Na⁺/K⁺/2Cl^-共輸送体2]] ([[NKCC2]]) のC末端領域と結合することで、NKCC2を頂端膜で安定に発現させる<ref name=Carmosino2012><pubmed>22708623</pubmed></ref>[45]。

　また、エズリンは、足場タンパク質を介して膜輸送体や受容体と間接的に複合体を形成する。足場タンパク質である[[Na+/H+交換輸送体制御因子1|Na⁺/H⁺交換輸送体制御因子1]] ([[NHERF1]]) および2は、2つの[[PDZドメイン|PDZ]] ([[PSD-95]]、[[Discs-large]]、[[ZO-1]]) ドメインをもつ一方、C末端でERMタンパク質のFERMドメインに結合する<ref name=Reczek1997 ./><ref name=Takeda2003 /> [9][10]。NHERF1のPDZドメインは、[[クロライドチャネル]]である[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]] ([[CFTR]])、[[Na+/H+交換輸送体3|Na⁺/H⁺交換輸送体3]] ([[NHE3]]) 、[[Na+/リン酸共輸送体2a|Na⁺/リン酸共輸送体2a]] ([[Npt2a]])、[[グルタミン酸輸送体]][[GLAST]]などの膜輸送体のほか、[[β2アドレナリン受容体|β₂アドレナリン受容体]]（[[β2AR]]）のC末端に存在するPDZ結合モチーフと結合する。その結果、膜輸送体や受容体がアクチン細胞骨格に結合して細胞膜で安定に発現する<ref name=Hatano2013 /><ref name=Short1998><pubmed>9677412</pubmed></ref><ref name=Lamprecht1998><pubmed>9792717</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17048262</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2022b><pubmed>35132996</pubmed></ref>[23][46][47][48][49] ('''図2''')。

　エズリンは、細胞骨格のダイナミクスを制御するRhoファミリー低分子量Gタンパク質の上流および下流の[[エフェクター]]として機能する<ref name=Ivetic2004><pubmed>15147559</pubmed></ref>[50]。Rhoファミリー低分子量Gタンパク質は皮質アクチンの再構築を誘導し、[[フィロポディア]]、[[ラメリポディア]]といった細胞の形態変化や、遊走などの細胞運動を引き起こす。エズリンはRho関連タンパク質などに結合してRhoファミリー低分子量Gタンパク質活性を制御する一方、[[Rhoキナーゼ]]によるリン酸化によって活性化される。

 

　ラディキシンについても、[[前立腺がん]]細胞PC3や[[乳がん]]細胞MDA-MB-231においてRhoファミリー低分子量Gタンパク質の一種である[[Rac1]]を介して細胞形態の変化や[[細胞遊走]]、細胞接着を制御する<ref name=Valderrama2012><pubmed>22467863</pubmed></ref>[53]。ラディキシンをノックダウンすると細胞面積の増加を引き起こすが、Rac1を発現抑制すると、この細胞面積増加は抑制される。一方、恒常的に活性化したRac1は、細胞の拡散と細胞間接触における[[N-カドヘリン]]の発現増加を引き起こす<ref name=Valderrama2012 /> [53]。

　エズリンは、FERMドメインを介して、Rhoファミリー低分子量Gタンパク質を活性化する酵素である[[Rhoグアニンヌクレオチド交換因子]] ([[Rho-GEF]]) の1つである[[Pleckstrin Homology Domain-Containing Family G Member 6]] ([[PLEKHG6]])と結合する。腎尿細管由来のLLC-PK1細胞とA431細胞において、エズリンはPLEKHG6と結合して頂端膜へと誘導し、PLEKFG6による[[RhoG]]の活性化を介して微絨毛と[[ラッフル膜]]の形成と[[マクロピノサイトーシス]]を引き起こす<ref name=DAngelo2007><pubmed>17881735</pubmed></ref>[54]。また、エズリンはRac1のGEFである[[DOCK1]]と、[[engulfment and cell motility]] ([[ELMO]]) タンパク質、およびRac1からなる複合体と反応する。[[ゼブラフィッシュ]]の胚では、[[線毛]]の形成過程で[[基底小体]]の細胞内移動や細胞膜とのドッキングにはたらく<ref name=Epting2015><pubmed>25516973</pubmed></ref>[55]。

　すべてのRhoファミリーメンバーの阻害性調節因子である[[Rho-GDI]]は、不活性型であるGDP結合Rhoファミリー低分子量Gタンパク質と結合し、Rho-GDP/GDI複合体を安定化することでRhoファミリー低分子量Gタンパク質の活性化を妨げる。エズリンはFERMドメインでRho-GDIと結合し、Rho-GDP/GDI複合体の形成を妨げることでRhoファミリー低分子量Gタンパク質の活性化を補助する<ref name=Takahashi1997 /> [11] ('''図3''')。

　[[Rho関連コイルドコイル含有キナーゼ]]は、Rhoファミリー低分子量Gタンパク質の1つであるRhoAの下流エフェクターである<ref name=Leung1995><pubmed>7493923</pubmed></ref><ref name=Nakagawa1996><pubmed>8772201</pubmed></ref>[56][57]。[[ミオシン軽鎖]]を直接リン酸化、[[ミオシンホスファターゼ]]を阻害することで、[[ストレスファイバー]]の集合を誘導する<ref name=Totsukawa2000><pubmed>10953004</pubmed></ref>[58]。その一方、Rho関連コイルドコイル含有キナーゼはエズリンのC末端ドメインのThr567をリン酸化して活性化する。一方、Rho関連コイルドコイル含有キナーゼ阻害剤である[[Y27632]]はエズリンのリン酸化とアクチン細胞骨格への結合を阻害する<ref name=Quang2000><pubmed>10970850</pubmed></ref>[59]。

==== シグナル伝達タンパク質の足場タンパク質 ====

　エズリンは、肝細胞増殖因子/[[c-Met]]シグナル伝達誘導性の細胞の形態変化や、がん細胞の浸潤・転移を引き起こす。HGFは[[受容体型チロシンキナーゼ]]c-Metと結合してリン酸化を引き起こす。この活性化c-Metは[[非受容体型チロシンキナーゼ]][[c-Src]]を誘導し、エズリンのTyr477をリン酸化する (Tyr477はエズリンに見られるがERMタンパク質の中では保存されていない)。リン酸化エズリンは、細胞の形態変化にかかわる非受容体型チロシンキナーゼである[[Fes]]と結合する。活性化されたFesはエズリンによってシート状の細胞間の接着部にリクルートされ、細胞の形態変化をともなう拡散・散乱をおこす<ref name=Naba2008><pubmed>18046454</pubmed></ref>[60]。

　ヒトの[[皮膚]]がん由来のA431細胞を上皮成長因子で処理すると、エズリンのリン酸化と共に、微絨毛様構造やラッフル膜が形成されるなど細胞表面構造の変化が観察される<ref name=Bretscher1989><pubmed>2646308</pubmed></ref>[61]。エズリンは[[上皮成長因子受容体]]と複合体を形成する。上皮成長因子処理によってエズリンのFERMドメインのTyr145と、中央αヘリックス構造のTyr353がリン酸化を受け、上皮成長因子受容体との結合が増強される<ref name=Krieg1992><pubmed>1382070</pubmed></ref>[62]。エズリンを欠損または阻害すると、上皮成長因子受容体のリン酸化やシグナル下流の[[Erk]]や[[STAT3]]の活性化、細胞増殖が阻害を受ける<ref name=SaygidegerKont2016><pubmed>26936397</pubmed></ref>[63]。Tyr353のリン酸化は細胞増殖や[[上皮間葉転換]]、[[アポトーシス]]阻害にも関わる<ref name=Wang2014><pubmed>24346284</pubmed></ref>[64]。

　エズリンは上皮成長因子のような外部シグナルを受けてTyr353がリン酸化されると、PI3Kの調節サブユニットである[[p85]]のC末端SH2ドメインと結合することでPI3Kを活性化する。PI3Kによって産生される[[ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸]]は、プロテインキナーゼであるAktを活性化し、細胞増殖を促すとともに細胞をアポトーシスから保護する<ref name=Gautreau1999><pubmed>10377409</pubmed></ref>[65]。また、上皮間葉転換を促進する。

　一方、マーリンは脳特異的GTPaseである[[PI3Kエンハンサー]]([[PIKE]]) Lに結合し、PI3K活性を阻害して細胞増殖を抑制する<ref name=Rong2004><pubmed>15598747</pubmed></ref>[66]。

[[ファイル:Asano ERM proteins Fig4.png|サムネイル|'''図4. 成長円錐におけるガイダンス因子を受容するERMタンパク質複合体'''<br>神経軸索の誘因/反発因子として働く分泌性タンパク質Netrin-1は受容体であるDCCに結合し、PKA依存的にニューロン発達を誘導する。ERMタンパク質はDCCと結合すると共にPKAとも結合し、タンパク質複合体を形成する。この複合体形成が、DCCを介したPKAの活性化に重要である。特にエズリン は、Netrin-1依存的にDCCと結合し、Rhoキナーゼによって自身がリン酸化を受けてアクチン細胞骨格の再構築を引き起こし、神経軸索伸長などを引き起こすと考えられる。]]

　ラディキシンはニューロンの[[成長円錐]]の形成において重要な役割を担う。たとえばニワトリの神経培養細胞の培地から[[神経成長因子]] (NGF)を除くと、成長円錐の急速な崩壊と同時にラディキシンの発現は大幅に低下する。一方、神経成長因子を再添加すると成長円錐が再形成されると同時にラディキシンの成長円錐での再局在化が引き起こされる<ref name=GonzalezAgosti1996><pubmed>8769724</pubmed></ref>[67]。

　また、海馬ニューロンの初代培養における[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]を用いたERMファミリーの発現抑制実験では、ラディキシンとモエシンを二重発現抑制すると、成長円錐の劇的な減少や放射状条線の消失、糸状仮足数の減少および長さの増加など、成長円錐の形成異常が認められる。他方、エズリンとラディキシン、エズリンとモエシンを二重発現抑制しても、成長円錐の形態や大きさや糸状仮足の数、細胞骨格に変化は見られない<ref name=Paglini1998 />[38]。タイムラプス[[Video Enhanced Contrast-微分干渉顕微鏡]] ([[VEC-DIC顕微鏡]])で成長円錐の拡大を解析すると、ラディキシンとモエシンを二重発現抑制すると、軸索伸長速度の劇的な遅延が見られ、成長円錐の拡大が傷害される<ref name=Paglini1998 /> [38]。

　また、神経軸索の誘因/反発因子として働く分泌性タンパク質Netrin-1は、受容体である[[deleted in colorectal cancer]] ([[DCC]]) に結合して、[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]] ([[PKA]])依存的にニューロン発達に関与する。PKAの足場となるAキナーゼアンカータンパク質 (AKAP)機能を欠損したラディキシン、エズリンとモエシンの変異体を導入すると、成長円錐において特徴的なラメラ構造やラメリポディアが消失する。これにラディキシンを発現させると成長円錐の形態を回復させる<ref name=Deming2015><pubmed>25575591</pubmed></ref>[68] (図4)。

　エズリンは[[ネトリン-1]]依存的にDCCと結合し、自らがRhoキナーゼによってリン酸化を受けて、軸索の伸長を活性化する (図4)。初代培養ニューロンにおいてエズリンの機能を欠損させると、突起伸長は阻害を受ける<ref name=AntoineBertrand2011><pubmed>21849478</pubmed></ref>[69]。

　また、エズリンの発現が野生型マウスの5%以下まで抑制されたノックダウンマウス (Vil2kd/kd マウス) 胚由来の初代培養ニューロンでは、野生型マウスと比較して神経突起の形成障害が見られる。Vil2kd/kd マウスニューロンでは、RhoA活性の上昇およびミオシン軽鎖2 (MLC2)のリン酸化が認められ、[[ミオシンII]]やROCKを阻害するとニューロンの神経突起形成が回復する<ref name=Matsumoto2014><pubmed>25144196</pubmed></ref>[70]。

　アストロサイトにはシナプス周囲アストロサイト突起 (perisynaptic astrocytic process, PAP)と呼ばれるシナプス近傍の微細な突起が見られ、全細胞表面の70-80%を占め、グリアとニューロンの相互作用に重要な膜タンパク質が局在する<ref name=Derouiche2001 /><ref name=Derouiche2019><pubmed>31382374</pubmed></ref>[30][71]。PAPにはエズリンおよびラディキシンが高発現しており、特に活性型であるC末端リン酸化型エズリンが集積する<ref name=Derouiche2019 /><ref name=Lavialle2011><pubmed>21753079</pubmed></ref> [71][72]。エズリンは足場タンパク質であるNHERF1を介して、アストロサイトの細胞骨格タンパク質である[[グリア線維性酸性タンパク質]] ([[GFAP]])や、[[グルタミン酸-アスパラギン酸トランスポーター]]であるGLASTと結合し、PAPを含むアストロサイト突起で共局在する<ref name=Lee2007 />[48]。エズリンは、NHERF1-GLAST複合体とアクチン細胞骨格の間のリンカータンパク質として機能し、GLASTのPAPでの発現を安定化し、グルタミン酸輸送能を向上させることによってグルタミン酸による脳障害に対する保護に働く<ref name=Sullivan2007><pubmed>17684014</pubmed></ref>[73]。

</ref>[77]。また、モエシンノックアウトマウス由来の初代培養ミクログリアではADP誘導性の遊走活性の低下やUDP感受性の貪食能の低下が観察されることから、モエシンはミクログリアの遊走や貪食に重要な役割を担うと考えられる<ref name=Okazaki2020b><pubmed>33129281</pubmed></ref>[78]。

　エズリンは[[シュワン細胞]]の微絨毛構造に発現する。エズリンを高発現する突起部分ではミエリンが欠如しており、この部位が[[ランヴィエ絞輪]]の形成に関与するものと見られる<ref name=MelendezVasquez2001><pubmed>11158623</pubmed></ref>[79]。

　マーリンもまたシュワン細胞の膜ドメインに高発現する<ref name=Scherer1996><pubmed>8951671</pubmed></ref>[80]。末梢神経系では損傷後に軸索再生と再髄鞘形成が起きるが、シュワン細胞特異的マーリン欠損マウスではこれらが傷害される。マーリンは、細胞増殖とアポトーシスを通じて器官のサイズを制御する[[Hippo経路]]の[[転写因子]]である[[Yes-associated protein]] ([[YAP]]) と結合することで[[髄鞘]]形成に関与し、機能的な神経修復において重要な働きを担う<ref name=Mindos2017><pubmed>28137778</pubmed></ref>[81]。

　モエシンは[[自閉症スペクトラム]] ([[ASD]]) に関わる因子の一つであることが知られている。自閉症スペクトラムにかかわる[[long noncoding RNA]] ([[lncRNA]]) の一つとして見出された[[moesin pseudogene 1 antisense]] ([[MSNP1AS]]) は、自閉症スペクトラム患者の[[大脳皮質]]ではコントロール患者と比較して12倍も発現が増加する。MSNP1ASはモエシンのRNAと二本鎖を形成し、モエシンの発現を阻害する<ref name=Kerin2012><pubmed>22491950</pubmed></ref>[74]。ヒト培養海馬ニューロンにMSNP1ASを過剰発現させるとRhoAの活性化とPI3K/Aktの活性化阻害が見られ、神経突起の数と長さの減少が観察される。さらに、自閉症のモデルである[[BTBRマウス]]の海馬に[[レンチウイルス]]を用いてモエシンのcDNAを注入して行動観察を行ったところ、社会的な相互作用が改善され、[[反復行動]]、[[不安行動]]の減少が見られた<ref name=Luo2020><pubmed>33215882</pubmed></ref>[75]。[[オープンフィールドテスト]]の結果、モエシンノックアウトマウスは野生型マウスと比較して不安様行動が見られることが報告されている<ref name=Cai2025><pubmed>39885788</pubmed></ref>[76]。

　一般にエズリンの発現が高い程、予後が悪く生存率は低下する。その原因の一つとしてがんの転移能が上昇することがある。エズリンが転移に関わるメカニズムの例として、CD44とアクチン細胞骨格とのクロスリンクや、EGF/EGFRを介した上皮間葉転換が挙げられる。CD44v6 (変異型エクソンv6配列を含むCD44アイソフォーム) はHGF/c-Metの共受容体としてエズリンと結合し、アクチン細胞骨格に繋留されることでがん細胞の浸潤を促進する<ref name=OrianRousseau2002><pubmed>12464636</pubmed></ref>[82]。上皮間葉転換には、EGF/EGFRシグナル伝達が関与する。舌[[扁平上皮癌]]において、EGFがエズリンのTyr353をリン酸化し、Aktおよび[[NF-κB]]の活性化を介して上皮間葉転換とがん転移を誘導する<ref name=Wang2014 />[64]。

　がん抑制遺伝子であるnf2はマーリンをコードする。nf2の不活化は、両側性に発生する前庭神経鞘腫および髄膜腫や脳室上衣腫などの脳腫瘍を特徴とする優性遺伝疾患である神経線維腫症II型を引き起こす<ref name=Asthagiri2009><pubmed>19476995</pubmed></ref>[83]。神経線維腫症II型は、特有の疾患として両側性[[前庭神経鞘腫]] ([[第VIII脳神経]]に発生する腫瘍) を、一般的には脳神経や[[後根神経節]]、末梢神経にも神経鞘種を引き起こす。マーリンは、PI3Kや[[Raf]]/[[ERK]]、[[Wnt]]/[[β-カテニン]]、受容体型チロシンキナーゼ、mTOR、Hippo経路などさまざまなシグナル伝達経路を阻害することで腫瘍抑制効果を示す<ref name=Vlashi2024><pubmed>38967126</pubmed></ref>[84]。