「メチル化CpG結合タンパク質2」の版間の差分

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''元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ''<br>

''レット症候群支援機構、MECP2重複症候群家族会''<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（順天堂大学大学院医学研究科 精神・行動科学／医学部精神医学講座）<br>

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略称：MeCP2

== メチル化CpG結合タンパク質2とは ==

== 機能 ==

　C末端ドメインは[[naked DNA]]や[[ヌクレオソーム]]へのMeCP2の結合を促進することやヌクレオソームの安定性に作用することが示されているが、機能的役割の全貌は明らかになっていない<ref name=Buschdorf2004><pubmed>14618241</pubmed></ref><ref name=Chua2024><pubmed>39164525</pubmed></ref>。しかし、多くのレット症候群患者においてC末端の欠失がみられること、MeCP2のC末端領域を欠失したモデルマウスは種々のレット症候群にみられる表現型を示すことからMeCP2の正常な機能とその破綻に起因する病態に重要なことは明白である。

== 疾患との関わり ==

　MECP2遺伝子の変異はレット症候群を、MECP2遺伝子の重複はMECP2重複症候群を引き起こす。さらに、MECP2の変異は種々の精神・神経疾患患者に認められ、広範な疾患の病態に寄与する。

=== レット症候群 ===

　MECP2の個体における機能と疾患病態を理解するために様々なモデルマウスが作製されてきた。最初に、Birdらと[[wj:ルドルフ・イエーニッシュ|Jaenish]]らそれぞれの独立したグループにより、エクソン3あるいはエクソン3と4を全身で欠失したMeCP2ノックアウト(MeCP2^-/y)マウスが作製された<ref name=Chen2001><pubmed>11242118</pubmed></ref><ref name=Guy2001><pubmed>11242117</pubmed></ref>。これらのレット症候群モデルマウスはレット症候群患者の症状を模倣した表現型を示す。3-6週齢までは一見正常な発達がみられるが、それ以降には低活動性や振戦、歩行失調、イレギュラーな呼吸などの中枢性症状を示すようになり8-10週齢までにほとんどの個体が死亡する。脳は、患者の脳と同様に全体的な脳体積が小さく、個々のニューロンの[[細胞体]]も小さい。また、海馬を含めた脳の種々の領域においてニューロンが密に配置されるという組織学的な特徴を示す。一方で、脳全体の顕著な構造的異常は確認されない。MeCP2ヘテロ(MeCP2^+/-)雌マウスは患者と同様に全組織中においてX染色体のランダムな不活性化により正常MeCP2を発現する細胞とMeCP2を欠失した細胞が混在しておりレット症候群様の行動異常を示すが、全ての細胞でMeCP2を欠失しているMeCP2^-/y雄よりも遅い時期に表現型が観察されるようになる。さらに[[ネスチン]]-Creドライバーを用いて作製された中枢神経系特異的MeCP2欠損マウスは全身性のMeCP2^-/yマウスと類似した表現型がみられることから、脳・神経系におけるMeCP2の欠損はレット症候群の病態を引き起こすのに十分であることが証明されている。加えて、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca²⁺/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase II|Ca²⁺-calmodulin-dependent protein kinase II]], [[CaMKII]])-[[Cre]]ドライバーを用いて作製された最終分裂後のニューロンに特異的なMeCP2欠損マウスにおいても時期は遅延するものの類似の表現型がみられることから成熟ニューロン機能におけるMeCP2の重要性が確認されている<ref name=Chen2001><pubmed>11242118</pubmed></ref><ref name=Gemelli2006><pubmed>16199017</pubmed></ref>。特筆すべきことに、MeCP2欠失マウスにおいて神経系細胞およびニューロンにMeCP2を再発現させると、上述のMeCP2欠失マウスの表現型が改善されることが示されている<ref name=Guy2001><pubmed>11242117</pubmed></ref><ref name=Giacometti2007><pubmed>17267601</pubmed></ref>。これらの結果は進行性の重篤な神経疾患を治療することが可能であることを示唆する臨床的にも重要な知見である。

=== MECP2重複症候群 ===

　MECP2重複症候群はX染色体上にあるMECP2遺伝子を含む領域の重複により引き起こされ、男児に発症する。出生男児10万人に一人の頻度で発症することが報告されている(<ref name=GiudiceNairn2019><pubmed>30756435</pubmed></ref>。同じアレル上で重複することが多くみられるが[[転座]]例も報告されている。重度の知的障害、運動発達障害、自閉的行動特性、筋緊張低下、反復性の[[感染症]]、薬剤抵抗性のてんかんを特徴とする。ほとんどの患者でてんかんが認められ、種々の異常脳波が神経生理学的な異常として報告されている(<ref name=Lorenzo2021><pubmed>34486423</pubmed></ref><ref name=Cani2022><pubmed>35520952</pubmed></ref>。

=== その他の疾患との関連 ===

　MECP2遺伝子の異常はレット症候群やMECP2重複症候群だけでなく、種々の精神・神経疾患患者にも認められる。これまでに、患者のゲノム解析によりMECP2遺伝子の異常が自閉スペクトラム症(Autism spectrum disorder: ASD)、[[学習障害]] (Intellectual disability: ID)、[[統合失調症]]、[[双極性障害]]など多様な疾患の発症に寄与することが示されている(<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref><ref name=Wen2017><pubmed>28785396</pubmed></ref>。今後、精神・神経疾患患者の[[全ゲノムシークエンス]] ([[Whole Genome Sequencing]]: WGS)の普及が進むことによりMECP2遺伝子異常と広範な疾患病態とのさらなる関連の解明が期待される。

== 関連語 ==