「神経堤」の版間の差分

　神経堤（神経冠とも呼ばれる）は、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]の初期発生において表皮外[[wikipedia:ja:胚葉|胚葉]]と[[神経板]]の間に一時的に形成される構造であり<ref name="ref1">'''C Kalcheim, N Le Douarin'''<br>The neural crest.<br>''Cambridge, UK: Cambridge University Press.'':1999</ref>、その重要性から脊椎動物が進化の過程で獲得した「第四の胚葉」とも呼ばれる（図１）。　<br>  

　神経堤細胞（neural crest cells）は神経堤から脱上皮化（delamination）し、[[wikipedia:ja:上皮|上皮]]から[[wikipedia:ja:間葉|間葉]]への転換（epithelial-mesenchymal transition：EMT）を行った後に胚体内の様々な部位に遊走する細胞群である。神経堤細胞は各種[[末梢神経系]]の[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]・[[wikipedia:ja:メラニン細胞|メラニン細胞（メラノサイト）]]・[[wikipedia:ja:副腎髄質|副腎髄質]]などの[[wikipedia:ja:クロム親和性細胞|クロム親和性細胞]]・心臓の[[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]・顔面の[[wikipedia:ja:骨|骨]]や[[wikipedia:ja:軟骨|軟骨]]・[[wikipedia:ja:角膜|角膜]]や[[wikipedia:ja:虹彩|虹彩]]の実質・[[wikipedia:ja:歯髄|歯髄]]など多様な細胞種に分化する（図２）。神経堤細胞はその発生生物学的な観点からの研究のみならず、EMTの機序や高い移動能が癌研究の領域において注目されるとともに、多分化能を有する細胞として癌幹細胞生物学や再生医療の分野でも関心を集めている。<br>  

　神経堤は脊髄[[wikipedia:ja:後根神経節|後根神経節]]の由来を調べる研究の中で発見された。19世紀後半において脊髄神経節は[[wikipedia:ja:体節|体節]]に由来すると考えられていたが、1868年にHisはニワトリ胚の表皮外胚葉と神経上皮に介在する細胞群を神経節原基として同定し、間索（Zwichenstrang）と呼んだ。これは神経堤が文献的に記載された最初の報告である<ref name="ref2">'''W His'''<br>Untersuchungen über die erste Anlage des Wirbeltierleibes. Die erste　Entwicklung ds Hühnchens im Ei.<br>''Leipzig, Germany: F.C.W. Vogel.'':1868</ref>。その後1940年代まで、神経堤はメラニン細胞や脊髄神経節の供給源として、主に両生類[[wikipedia:ja:胚|胚]]を用いて研究が行われた。  

　1960年代に入り、鳥類胚を用いて神経堤細胞の移動能を調べる実験が行われるようになった<ref name="ref3">'''B K Hall, S Hörstadius'''<br>The neural crest.<br>''London, UK: Oxford University Press.'':1988</ref>。そして1969年に、フランスのLe Douarinらのグループがニワトリ・ウズラのキメラ胚を作成し、神経堤細胞を本格的に標識可能にしたことで神経堤研究が大きく前進した<ref name="ref1" />。彼女らは、ニワトリに比較してウズラの細胞の[[wikipedia:ja:ヘテロクロマチン|ヘテロクロマチン]]の凝集が著明であることに着目し、神経外胚葉全体を除去したニワトリ胚にウズラ胚から摘出した神経外胚葉全体を移植し、ニワトリ体内の様々な部位に移動したウズラ由来細胞（つまり神経堤細胞）の挙動を観察した。この研究によって、神経堤細胞が脊髄後根神経節、[[交感神経節]]、[[腸管神経節]]などの末梢神経細胞やグリア細胞、心臓の平滑筋細胞、副腎や甲状腺の内分泌細胞、メラニン細胞、頭部の骨軟部組織などの多種多様な組織を作り出していることが明らかになった。その後、DiIやDiOなどの脂溶性蛍光色素を注入し神経堤細胞を特異的に標識する方法が開発され<ref name="ref4"><pubmed> 2562671 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 8045344 </pubmed></ref>。鳥類胚ならびに齧歯類胚において、神経堤の領域ごとに詳細な細胞系譜が明らかにされていった。

<br>　歴史的に神経堤の研究は鳥類胚や両生類胚を用いたものが多く、哺乳類での解析は十分に行われてこなかったが、1990年代後半以降、[[wikipedia:ja:Cre-loxP部位特異的組換え|Cre-loxP部位特異的組換えシステム]]を利用したマウスの神経堤研究が急速に発展した。神経堤細胞特異的な遺伝子[[wikipedia:ja:プロモーター|プロモーター]]下流にCre遺伝子を接続したマウス（P0Cre<ref name="ref6"><pubmed> 10419695 </pubmed></ref>、Wnt1Cre<ref name="ref7"><pubmed> 10725237 </pubmed></ref>、Ht-PaCre<ref name="ref8"><pubmed> 12812797 </pubmed></ref>、S4FCre<ref name="ref9"><pubmed> 19830815 </pubmed></ref>）と、Creの存在下でβ-galactosidaseや蛍光蛋白質を発現するレポーターマウスを交配することにより、生後でも神経堤由来細胞（neural crest-derived cells：NCDCs）でこれらの酵素や色素を発現し続けるマウスが作製された。これらのマウスを用いた実験により、これまで報告されてきたニワトリ・ウズラのキメラ実験やDiI トレーサー実験の結果が確証されるとともに、成体においても神経堤由来の組織中に、多分化能を有する未分化な神経堤由来細胞（神経堤幹細胞：neural crest stem cells）が存在することが明らかになった（骨髄<ref name="ref10"><pubmed> 18397758  </pubmed></ref>、脊髄後根神経節<ref name="ref10" />、心臓<ref name="ref11"><pubmed> 16186259 </pubmed></ref>、角膜<ref name="ref12"><pubmed> 16888282 </pubmed></ref>、虹彩<ref name="ref13"><pubmed> 21306482  </pubmed></ref>、歯髄<ref name="ref14"><pubmed> 22087335  </pubmed></ref>、嗅粘膜<ref name="ref15"><pubmed> 21943152 </pubmed></ref>）。神経堤幹細胞は自己の組織から採取可能であり、免疫[[wikipedia:ja:拒絶反応|拒絶反応]]や[[wikipedia:ja:胚性幹細胞|胚性幹細胞]]が有する倫理的問題を避けることができるため、再生医療の細胞ソースとしても注目される。また、頸部・肩の筋骨格の形成に神経堤細胞と中胚葉由来の細胞が共に貢献することも明らかなった<ref name="ref16"><pubmed> 16034409 </pubmed></ref>。さらに、感覚器プラコードから形成されると考えられていた内耳<ref name="ref17"><pubmed> 22110056 </pubmed></ref>や嗅上皮の構築<ref name="ref15" /><ref name="ref18"><pubmed> 21543621 </pubmed></ref>に、神経堤細胞が貢献することも明らかとなった。  

　背外側に移動し、顔面頭蓋の間葉組織や[[wikipedia:ja:咽頭弓|咽頭弓]]・咽頭嚢に侵入する。顔面頭蓋の間葉に移動した神経堤細胞より、脳神経節（Ⅴ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ）の神経細胞、グリア細胞、顔面頭蓋の[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]・骨・軟骨などが形成される。頭部神経堤の細胞のみが骨や軟骨、血管平滑筋を形成する。咽頭弓・咽頭嚢に侵入した神経堤細胞より、甲状腺[[wikipedia:ja:傍濾胞細胞|傍濾胞細胞]]、[[wikipedia:ja:耳小骨|耳小骨]]、下顎骨、[[wikipedia:ja:象牙芽細胞|象牙芽細胞]]などが形成される。

　迷走神経堤の一部は第3-6咽頭弓や心臓原基に侵入し、心臓神経堤と呼ばれる。咽頭弓に侵入した神経堤細胞は神経細胞やメラニン細胞、動脈弓の平滑筋や結合組織などに分化する。心臓原基に侵入した神経堤細胞は大動脈肺動脈中隔の平滑筋を形成する。

　神経堤の成立には、表皮外胚葉、神経上皮、そしてその境界領域（神経堤の予定部位）における種々の誘導シグナルと、それによって引き起こされる遺伝子カスケードが必要とされる<ref name="ref19"><pubmed> 15363405 </pubmed></ref>。表皮外胚葉の運命決定は高濃度の[[wikipedia:ja:骨形成タンパク質|骨形成タンパク質]](Bone Morphogenetic Protein, BMP)の発現によってなされ<ref name="ref20"><pubmed> 7553857 </pubmed></ref>、Keratinといった表皮特異的な遺伝子を発現するようになる。神経上皮ではBMPの発現が抑制されるとともに中胚葉からの誘導シグナルを受け、Zic、Sox2、Neuro-D、proneural bHLH[[wikipedia:ja:転写因子|転写因子]]、N-CAM、N-tubulinなどを発現するようになる。表皮外胚葉と神経上皮の境界領域では、Wnt<ref name="ref21"><pubmed> 12161657 </pubmed></ref>、中濃度のBMP（脊椎動物）、沿軸中胚葉より分泌されるFGF<ref name="ref22"><pubmed> 9281332 </pubmed></ref>などの誘導シグナルによりPax3/7、Msx1/2、Zicなどの遺伝子が発現し、神経堤特異的な遺伝子群（Snail、Slug、FoxD3、AP-2）の発現を誘導する<ref name="ref19" />。また、境界領域の細胞と神経上皮細胞間のNotchシグナルを介した細胞間相互作用も神経堤の誘導に重要とされる<ref name="ref23"><pubmed> 11861470 </pubmed></ref> 。  

　誘導された神経堤細胞は転写因子であるSlugなどを発現し<ref name="ref24"><pubmed> 7513443 </pubmed></ref>、EMTを行い脱上皮化する。脱上皮化の過程において、[[wikipedia:ja:細胞骨格|細胞骨格]]の制御を行うRho GTPaseと細胞間接着分子であるCadherinの発現が変化することにより、細胞形態や細胞接着に変化が生じる<ref name="ref25"><pubmed> 11733768 </pubmed></ref>。特にcadherin-6Bの発現が失われることがEMTに重要とされる<ref name="ref26"><pubmed> 17991460 </pubmed></ref>。他に[[wikipedia:ja:基底膜|基底膜]]を破壊する[[wikipedia:ja:酵素|酵素]]などの発現が重要な役割を果たす。  

　神経堤細胞の胚内での移動は厳密に制御されており、fibronectinやlamininなどの細胞外基質と、神経堤細胞が発現するintegrinの相互作用が必要とされる<ref name="ref27"><pubmed> 8430321 </pubmed></ref>。神経堤細胞が移動する経路は、神経細胞やグリア細胞に分化する細胞が通過する「腹側経路」と、メラニン細胞が通過する「背側経路」の二つに大別される。fibronectinやlamininといった細胞外基質は神経堤細胞の移動経路全般に発現しており、経路の選択には神経堤細胞と移動経路の組織に発現する誘引因子・反発因子の相互作用が重要である。代表的なものとして、腹側経路の選択に関わる反発性のEph/Ephrinシグナル<ref name="ref28"><pubmed> 12117812 </pubmed></ref>およびRobo/Slitシグナル<ref name="ref29"><pubmed> 15950606 </pubmed></ref>、背側経路の選択に関わる誘引性のEph/Ephrinシグナル<ref name="ref28" />、EDNRB2/ET3シグナル<ref name="ref30"><pubmed> 15892714  </pubmed></ref>などがある。