「パニック症」の版間の差分

====発症率====

====遺伝子要因====

　次に、PDの[[wikipedia:JA:家系学#.E9.81.BA.E4.BC.9D.E7.9A.84.E8.AA.BF.E6.9F.BB|家系研究]]や[[wikipedia:JA:双生児|双生児]]研究についてである。Croweらは1983年にPD患者の第一度親族における発症率が24.7%であるのに比べ、一般対照群では2.2%で、患者家族では発症のリスクが有意に高いことを指摘した<ref><pubmed>6625855</pubmed></ref>。また、米国やベルギー、オーストラリア等で行われた大規模調査において、患者群の第一親等では正常対照群と比較し8倍の危険率との報告がなされている<ref name="ref8">'''Knowles JA, Weisseman MM'''<br>Panic disorder and agoraphobia.<br>''In Review of Psychiatry:'' vol.14.pp383-404, American Psychiatric Press, Washington,DC,1995.</ref>。Goldsteinらによる発症年齢における研究では、20歳以前の発症では家族性が強く17倍のリスクがあるのに対し、20歳以後の発症では6倍のリスクであったという<ref><pubmed>9075468</pubmed></ref>。さらに双生児研究では、一卵性双生児の一致率24%に対して二卵性双生児では11%<ref><pubmed>8332656</pubmed></ref>、双生児研究による遺伝率は、[[全般性不安障害]](generalized anxiety disorder：GAD)では32%であったのに対し、PDでは43%と高かったとの報告もあり<ref><pubmed>15699295</pubmed></ref>、PDの発症には何らかの遺伝子要因が関与していることが示唆されている。

　表２に示したように、｢パニック障害｣という病名そのものは新しいものであるが、実は、同様の症状を呈する疾患の記述は19世紀まで遡る。当初は内科医の報告ばかりであるが、その後[[精神疾患]]との解釈がなされ、様々な病名がつけられた。有名なところでは、[[wikipedia:JA:ジークムント・フロイト|フロイト]]の｢[[不安神経症]]｣もPDを含む概念である。図をみるとわかるように、特に、戦時中にPAを呈する兵士が続発したことから、戦時中に数々の病名が生まれた経緯がある。そして、1980年になり、PDが本格的に世に出たわけであるが<ref name="ref1">American Psychiatric Association: Quick Reference to the Diagnostic Criteria form DSM-Ⅲ<br>''American Psychiatric Association, Washington D.C.,''1980<br>(高橋三郎，花田耕一，藤縄昭訳．DSM-Ⅲ精神障害の分類と診断の手引．医学書院，東京，1982)</ref>、それは、1960年代に出された2つの論文によるところが大きい。つまり、まず1964年にKleinは[[三還系抗うつ薬]](Tricyclic antidepressant：TCA)である[[wikipedia:JA:イミプラミン|イミプラミン]]がPAを抑制したと報告した<ref><pubmed>14194683</pubmed></ref>。そしてその3年後の1967年には、PittsとMcClureによって、PD患者(当時は、“不安神経症“)では[[wikipedia:JA:乳酸|乳酸]]静注によってPAが生じるが、正常者ではそのようなことは起こらないことがわかったのである<ref><pubmed>6081131</pubmed></ref>。したがって、PDは、フロイドが言うように内的不安が蓄積・爆発して生じるのではなく、生物学的な異常を基礎として生じているものであり、不安神経症とは独立した疾患概念であるとの見解に至った。

　SIFCDの病態は、多少違いはあるにせよ「[[恐怖条件づけ|恐怖の条件づけ]](fear conditioning)」に関連した神経回路の機能不全(fear-circuitry dysfunction)と考えられている。ちなみに、急に大きい音を立てると、ヒトは驚いて恐怖反応を呈し、発汗等の条件反応を起こす。それを[[wikipedia:JA:ガルバニック皮膚反応|皮膚電気反応]](skin conductance response; SCR)で測定すると、大きい音を立てた時にSCRが上昇する。しかし、小さい音ではSCRは不変である。一方、小さい音とほぼ同時に大きい音を立てるとSCRは当然上昇するが、この行為を繰り返すことによって、小さい音だけでSCRが上昇するようになる。この状態を｢恐怖条件づけ｣という。これは[[古典的条件付け]](つまり、[[wikipedia:JA:パブロフの犬|パブロフの犬]]と同じもの)であるが、恐怖に関連したものなので、｢恐怖の条件づけ｣と呼んでいる。

　では、扁桃体というのは具体的にどんな機能を司っているのだろうか。非常に大雑把にいうと、[[視覚]]や[[聴覚]]等の様々な感覚刺激(つまり、ストレス)によるストレス反応を制御しているということになる。例えば、様々な感覚情報は全て[[視床]]に入力され、そこから扁桃体の[[基底外側核]]という部分に入る(図１参照)。この入り方には大きく分けて2つのパターンがあり、1つは視床⇒扁桃体基底外側核というように、直接入ってくるもの、そしてもう一方は、視床から[[高次感覚皮質]]や[[連合皮質]]等の大脳皮質、あるいは[[海馬]]等を経由してから入ってくるものである。そして扁桃体基底外側核から[[扁桃体中心核]]へと移行し、そこから様々な脳部位に出力系が伸びている(図3には主な投射経路のみを示している)。もし扁桃体が過活動になると、それらの部分も当然過活動となる。つまり、[[視床下部]]では[[グルココルチコイド#分泌制御|HPA系]]が亢進して[[コルチゾール]]が上昇し、さらに[[交感神経系]]の亢進がみられ、[[橋]]にある[[結合腕傍核]]の過活動により[[wikipedia:JA:過換気|過換気]]あるいは[[wikipedia:JA:過呼吸|過呼吸]]が生じ、[[青斑核]]が興奮するとノルアドレナリンの増加によって[[wikipedia:JA:血圧|血圧]]上昇や[[wikipedia:JA:心拍数|心拍数]]増加が起こり、警戒反応が増す。さらに[[中脳灰白質]]は回避行動を促進すると言われている。このように、感覚情報というストレスによって扁桃体が過活動状態となると、様々なストレス反応が生じることになる。但し、一般に正常な場合には、ストレス因子によってストレス反応を経験しても、学習によってそれらを制御することが可能である。しかしながら、不安障害ではストレス因子のない時に、あるいはストレス因子がすぐに生命の危機、あるいは恐怖に結びつかない状況においても、不適切にこの神経回路が働いてしまい、その結果このようなストレス反応が起こってしまう、というように推測される。

　図２は、今まで述べてきた、“stress-induced fear circuit”の模式図である。先ほどから述べているように、感覚情報、例えばPD患者であればパニック発作時の動悸や発汗、息切れ等の身体感覚、SADであれば“人前でのスピーチ(public speaking)”の最中の緊張状態における身体感覚が、まず視床に入る。そして前述した2つのパターンで、一部はすぐに扁桃体に伝わり、他方は海馬や[[前部帯状回]]や前部帯状回を通り高次機能での分析が行われてから、扁桃体に投射する。この経路(青の点線)は抑制系なので、視床からの入力(=アクセル)によって扁桃体が過活動状態になるのにブレーキをかける。その結果、アクセルとブレーキの兼ね合いで扁桃体中心核から出力系が調整されるが、不安障害ではブレーキの効きが悪いために、前述したような視床下部、青斑核(LC)、結合腕傍核といった脳部位を病的に活性化してしまい、様々な身体症状(心拍数の増加、血圧上昇、過呼吸等)を出現させる。そしてまたこの身体症状を新たな感覚情報として取り込み、再びこの神経回路が働いてしまうという、負のスパイラルが生じる。そうなると、意識に調節(＝前頭前野等の高次機能による抑性)はできなくなり、どんどん悪い方向へ向かってしまう。このように“stress-induced fear circuitry disorders”というのは、扁桃体が病的に過活動になってしまう、そして本来それを抑制しなければならない[[前頭前野]]あるいは前部帯状回等の機能が低下している病気、と言えるかもしれない(図３参照)。  

　また、[[背側縫線核]]から起こる[[セロトニン神経系]]の投射は、一般に青斑核を抑制するのに対し、青斑核から起こる投射は背側縫線核のセロトニンニューロンを刺激し、[[正中縫線核]]ニューロンを抑制する。さらに、背側縫線核からの投射は、前頭前野、扁桃体、視床下部、中脳水道周囲灰白質等へ伸びている。そのため、セロトニン神経系を調節することによって、｢恐怖条件づけ｣の神経回路の主要な領域に影響を与えられる可能性があり、[[ノルアドレナリン]]の活性低下、[[コルチコトロピン放出因子]]の放出低下、防衛と逃避行動の修正等が可能となる<ref name="ref17">'''Stein D J'''<br>Cognitive-Affective Neuroscience of Depression and Anxiety Disorders<br>Martin Dunitz, London, 2003.<br>(田島治，荒井まゆみ訳：不安とうつの脳と心のメカニズム：感情と認知のニューロサイエンス，星和書店，東京，2007)</ref>。また、前頭前野(あるいは前部帯状回)の働きにより恐怖条件づけが消去されることがわかっている<ref><pubmed>18668096</pubmed></ref>。これは[[認知行動療法]](cognitive behavioral therapy, CBT)による治療の際に行われているものと推定されている(図5、参照)。

　2009年に改定された[[wikipedia:JA:アメリカ精神医学会|アメリカ精神医学会]](American Psychiatric Association：APA)の治療ガイドライン<ref name="ref21">American Psychiatric Association:Practice guideline for the treatment of patient with panic disorder. Second Edition, 2009. //www.psychiatryonline.com/pracGuide/pracGuideChapToc_9.aspx AmJ.Psychiatry,155[suppl.5]</ref>を始め、[[wikipedia:World Federation of Societies of Biological Psychiatry|生物学的精神医学会世界連合]]（WFSBPの日本語訳がこれで良いか御確認下さい）(2002)<ref name="ref22"><pubmed>12516310</pubmed></ref>、[[wikipedia:Australian And New Zealand Association Of Psychiatry|オーストラリア・ニュージーランドの精神医学会]]ガイドライン(2003)<ref name="ref23"><pubmed>14636376</pubmed></ref>、[[wikipedia:british association of psychopharmacology|イギリス精神薬理学会]](British Association for Psychopharmacology, BAP)(2005)<ref name="ref24"><pubmed>16272179</pubmed></ref>等、PDに関する各国の主な治療ガイドラインでは、薬物療法とCBTのいずれも有効で、両者とも治療の第一選択として挙げられている。CBTのメリットとしては、薬物療法に比し再発率が低いことであるが<ref><pubmed>17253502</pubmed></ref>、そもそも我が国ではうつ病以外CBTの保険適応がないこと、そのためコスト面での問題があること、さらに現時点では習熟した治療者が不足していること等、実臨床として本格的にCBTを活用するには、残念ながら課題は山積していると言わざるを得ない。一方、薬物療法については、その概念の確立時期よりすでに有効性が示されており、現在も治療の中心的な役割を担っている。以下に、薬物療法について少し述べる。  

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三還系抗うつ薬と共に、高力価の[[ベンゾジアゼピン]]系[[抗不安薬]]もPDに有効である<ref><pubmed>1540759</pubmed></ref><ref><pubmed>    9284865</pubmed></ref>。具体的には[[wikipedia:jaアルプラゾラム|alprazolam]]、[[wikipedia:ja:ロラゼパム|lorazepam]]、[[wikipedia:ja:クロナゼパム|clonazepam]]、[[wikipedia:ja:ジアゼパム|diazepam]]等、である。前述の欧米各国のガイドラインでは、いずれもベンゾジアゼピン系抗不安薬は第2選択薬とされ、選択的セロトニン再取り込み阻害薬等の抗うつ薬の効果が発現するまでの間(通常、治療開始から1カ月間)、PA等を抑えるための補助的な投与に留めるよう、勧告されている<ref name="ref22"><pubmed>12516310</pubmed></ref><ref name="ref23"><pubmed>14636376</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>16272179</pubmed></ref> 。その理由として、眠気や脱力といった副作用や長期投与による依存形成等のためである。一方、前述の厚生労働省の研究班によるハンドブックでは、抗うつ薬の治療開始から効果発現までの期間にはベンゾジアゼピン系抗不安薬の併用によって積極的に症状改善を図るとし<ref name="ref26">'''竹内龍雄，大野裕，貝谷久宣　他'''<br>パニック障害の治療ガイドライン.パニック障害ハンドブック　治療ガイドラインと診療の実際（熊野宏昭，久保木富房 編<br>ｐｐ13-28，医学書院，東京，2008.</ref>、その後4〜12週程度の間に徐々に減量し、頓用化を試みるよう指導している。したがって、欧米と我が国ではベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用について若干温度差があるが、これは日本では欧米に比しベンゾジアゼピン系抗不安薬の依存や耐性を示す頻度が少ないためかもしれない。