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== 背景 == | == 背景 == | ||
従来、核型検査により検出されるヒトゲノムの異常として、染色体の欠失、重複、逆位、転座等が知られていた。ゲノムのコピー数変化・多型（copy number variations: CNVs）という概念は、2004年Iafrate AJとSebatらにより提唱された<ref name="ref1"><pubmed>15273396</pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed>19015223</pubmed></ref> | 従来、核型検査により検出されるヒトゲノムの異常として、染色体の欠失、重複、逆位、転座等が知られていた。ゲノムのコピー数変化・多型（copy number variations: CNVs）という概念は、2004年Iafrate AJとSebatらにより提唱された<ref name="ref1"><pubmed>15273396</pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed>19015223</pubmed></ref>。常染色体上のゲノムDNAは通常１体細胞当たり2コピーであるが、個々人により1コピー以下しか存在しない領域（欠失）、もしくは3コピー以上存在する領域（重複）があり、病的であるもの、病的でないものを含め、それらをCNVと提唱した。さらに、SchererらはCNVを対照ゲノムと比較してコピー数が異なる1 kb以上のDNA断片と定義し、その中でも1%以上の人口で認めるコピー数変化をcopy number polymorphism (CNP)としている<ref name="ref3"><pubmed>17597780</pubmed></ref>。 | ||
同時期から、コピー数変化を検出できる様々な解析法が開発され、より高密度の解析が可能となり、当初予想された以上にヒトゲノムにはCNVが存在することが判明した。国際HapMapプロジェクトで用いられたヨーロッパ、アフリカ、アジアの異なる祖先をもつ3系統270名のリンパ芽球細胞（lymphoblastoid cell lines: LCLs)由来のDNAを使用してCNVの検証が行われた。Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K early access array (500K EA)と、whole genome TilePath (WGTP) arrayの2種類を用いた検証の結果、合計1447か所のCNVsが検出された。そのゲノムサイズの合計は約360 Mb でヒトゲノムの約12 %に相当した<ref name="ref4"><pubmed>17122850</pubmed></ref> <ref name="ref5"><pubmed>16418744</pubmed></ref>。また、2010年のConradらは、41人の女性のLCLs由来のDNAを用いてNimbleGen arrayを用いた解析を行い、11,700か所のCNV (サイズの中央値：2.7 kb)を検出した<ref name="ref6"><pubmed>19812545</pubmed></ref>。 2006年RedonらによりヒトゲノムCNVカタログが作成され<ref name="ref7"><pubmed>20002459</pubmed></ref>、現在ではヒト、マウス、ラット、チンパンジー、アカゲザル、キイロショウジョウバエ等でも同様のCNVカタログが作成されている<ref name="ref8">'''Henrichsen, C.N., E. Chaignat, and A. Reymond'''<br>Copy number variants, diseases and gene expression.<br>''Hum Mol Genet,'' 2009. 18(R1): p. R1-8.</ref>。 | 同時期から、コピー数変化を検出できる様々な解析法が開発され、より高密度の解析が可能となり、当初予想された以上にヒトゲノムにはCNVが存在することが判明した。国際HapMapプロジェクトで用いられたヨーロッパ、アフリカ、アジアの異なる祖先をもつ3系統270名のリンパ芽球細胞（lymphoblastoid cell lines: LCLs)由来のDNAを使用してCNVの検証が行われた。Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K early access array (500K EA)と、whole genome TilePath (WGTP) arrayの2種類を用いた検証の結果、合計1447か所のCNVsが検出された。そのゲノムサイズの合計は約360 Mb でヒトゲノムの約12 %に相当した<ref name="ref4"><pubmed>17122850</pubmed></ref> <ref name="ref5"><pubmed>16418744</pubmed></ref>。また、2010年のConradらは、41人の女性のLCLs由来のDNAを用いてNimbleGen arrayを用いた解析を行い、11,700か所のCNV (サイズの中央値：2.7 kb)を検出した<ref name="ref6"><pubmed>19812545</pubmed></ref>。 2006年RedonらによりヒトゲノムCNVカタログが作成され<ref name="ref7"><pubmed>20002459</pubmed></ref>、現在ではヒト、マウス、ラット、チンパンジー、アカゲザル、キイロショウジョウバエ等でも同様のCNVカタログが作成されている<ref name="ref8">'''Henrichsen, C.N., E. Chaignat, and A. Reymond'''<br>Copy number variants, diseases and gene expression.<br>''Hum Mol Genet,'' 2009. 18(R1): p. R1-8.</ref>。 | ||
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== CNVの形成メカニズム == | == CNVの形成メカニズム == | ||
[[Image:1NAHR.png|thumb|300px|<b>図1．NAHR</b><br />太青矢印はLCR/SDの位置と方向を、橙四角は遺伝子を示す。2本鎖DNA上に存在するLCR等の相同性の高い配列（青）間で異常な組み換え（赤点線）が起こり、相同配列間のゲノムが重複あるいは欠失する。<br />Wenli Gu et al 2008 より改変引用 | [[Image:1NAHR.png|thumb|300px|<b>図1．NAHR</b><br />太青矢印はLCR/SDの位置と方向を、橙四角は遺伝子を示す。2本鎖DNA上に存在するLCR等の相同性の高い配列（青）間で異常な組み換え（赤点線）が起こり、相同配列間のゲノムが重複あるいは欠失する。<br />Wenli Gu et al 2008 より改変引用<ref name="ref11"><pubmed>19014668</pubmed></ref>]] | ||
[[Image:2NHEJ.png|thumb|300px|<b>図2．NAHR</b>]] | [[Image:2NHEJ.png|thumb|300px|<b>図2．NAHR</b>]] | ||
[[Image:3FoSTeS.png|thumb|300px|<b>図3．FoSTeS</b><br />Wenli Gu et al 2008 より改変引用 | [[Image:3FoSTeS.png|thumb|300px|<b>図3．FoSTeS</b><br />Wenli Gu et al 2008 より改変引用<ref name="ref11"><pubmed>19014668</pubmed></ref>]] | ||
通常１Kb以上の長さで、90%以上の相同性を持つ配列はlow copy repeats (LCRs) またはsegmental duplications (SDs）と定義される<ref name="ref9"><pubmed>20059347</pubmed></ref>。このような配列はヒトハプロイドゲノムに3.6 %存在するとされる<ref name="ref10"><pubmed>11381028</pubmed></ref>。特に10 kb以上の長さで97%以上の相同性を持つ場合LCRs領域では、ゲノム不安定性が高まり、組み換えが起こりやすくなるため欠失、重複、挿入、転座、逆位によるゲノム再構成 (genomic rearrangement) が生じやすい。これらのゲノム再編成を生じるメカニズムとして、生体内では主に以下の3つが考えられている<ref name="ref11"><pubmed>19014668</pubmed></ref>。 | 通常１Kb以上の長さで、90%以上の相同性を持つ配列はlow copy repeats (LCRs) またはsegmental duplications (SDs）と定義される<ref name="ref9"><pubmed>20059347</pubmed></ref>。このような配列はヒトハプロイドゲノムに3.6 %存在するとされる<ref name="ref10"><pubmed>11381028</pubmed></ref>。特に10 kb以上の長さで97%以上の相同性を持つ場合LCRs領域では、ゲノム不安定性が高まり、組み換えが起こりやすくなるため欠失、重複、挿入、転座、逆位によるゲノム再構成 (genomic rearrangement) が生じやすい。これらのゲノム再編成を生じるメカニズムとして、生体内では主に以下の3つが考えられている<ref name="ref11"><pubmed>19014668</pubmed></ref>。 | ||