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Numbはその構造から各種のタンパク質と相互作用して働くアダプターのような機能をしていると予想され、相互作用する相手によって様々な活性を持つと考えられている。 | Numbはその構造から各種のタンパク質と相互作用して働くアダプターのような機能をしていると予想され、相互作用する相手によって様々な活性を持つと考えられている。 | ||
（１）Notchシグナルの抑制 | （１）Notchシグナルの抑制 | ||
Numbの機能としてよく知られているのは、Notchシグナルの抑制である。Notchが活性化されて細胞内領域（intracellular domain, ICD）が切り出され、核内に移行して転写制御に関わるのだが( | Numbの機能としてよく知られているのは、Notchシグナルの抑制である。Notchが活性化されて細胞内領域（intracellular domain, ICD）が切り出され、核内に移行して転写制御に関わるのだが([[ノッチ]]の項参照)、NumbはNotch ICDに結合するとともに、HECT-domain [[wikipedia:ubiquitin_ligase|E3 ubiquitin ligase]]であるItch（ショウジョウバエのSuppressor of Deltex）に結合することで、Notch ICDの[[wikipedia:ja:ユビキチン|ポリユビキチン化]]とそれに続く分解を促進している。また、Numbは後述するように[[wikipedia:ja:エンドサイトーシス|エンドサイトーシス]]に関連した機能をもっており、エンドサイトーシスによって細胞膜上のNotchタンパク質の量を調節している可能性も指摘されている。 | ||
（２）エンドサイトーシスによる細胞間、細胞—基質接着の制御 | （２）エンドサイトーシスによる細胞間、細胞—基質接着の制御 | ||
dNumbやNumblも含め、Numbタンパク質はカルボキシ末端のDPFとNPFモチーフを持っており、これを介して[[wikipedia:ja:クラスリン|Clathrin]]アダプタータンパク質である[[wikipedia:adaptin|α-adaptin]]やEpsin 15 homology domainファミリータンパク質と結合し、エンドサイトーシスの制御に関わっている。NumbはRab11陽性の[[wikipedia:ja:エンドソーム|エンドソーム]]に分布し、[[wikipedia:ja:カドヘリン|カドヘリン]]／[[wikipedia:catenin|カテニン]]複合体（cadherin/catenin complex）の継続的な取り込みとリサイクルによる接着結合（adherens junction）の維持に働いている。また、移動中の細胞のリーディングエッジではβ-integrin（細胞外基質の受容体）に結合し、clathrinを含む構造（おそらくはエンドソーム）への取り込みに関わっていると思われる。atypical protein kinase C（aPKC）によるリン酸化によってNumbタンパク質とβ-integrinの結合が外れることから、aPKCがNumbの偏った細胞内局在とそれに続く方向性を持つ細胞移動を制御していると考えられる。 | |||
（３）その他 | （３）その他 | ||
mNumbやNumblが膜結合型APPやAPPの細胞内領域に結合し、β-amyloid precursor protein（APP）の輸送とプロセシングを制御するという報告がある。また、Hedgehogシグナルのターゲットである転写因子Gli1と結合してItchをリクルートすることで、Gli1のプロテアソーム依存性の分解を促進することが報告された。さらに、ヒトにおいてmNumbがE3 ubiquitin ligaseの一種であるHDM3に結合して不活性化し、tumor suppressorタンパク質であるp53のHDM3によるユビキチン化とそれに続く分解を抑制するという報告もある。これらの報告から、Numbの多様な機能が明らかになりつつある。 | mNumbやNumblが膜結合型APPやAPPの細胞内領域に結合し、β-amyloid precursor protein（APP）の輸送とプロセシングを制御するという報告がある。また、Hedgehogシグナルのターゲットである転写因子Gli1と結合してItchをリクルートすることで、Gli1のプロテアソーム依存性の分解を促進することが報告された。さらに、ヒトにおいてmNumbがE3 ubiquitin ligaseの一種であるHDM3に結合して不活性化し、tumor suppressorタンパク質であるp53のHDM3によるユビキチン化とそれに続く分解を抑制するという報告もある。これらの報告から、Numbの多様な機能が明らかになりつつある。 | ||