「脂質ラフト」の版間の差分

ナビゲーションに移動 検索に移動
編集の要約なし
編集の要約なし
編集の要約なし
11行目: 11行目:
[[Image:Newman_projection.png|thumb|350px|'''図1 脂質アルキル鎖の立体配座(Newman投影式)'''<br>全トランス型の立体配座はホスファチジルコリンの結晶構造中にも認められる。PearsonとPascherらの報告<ref><pubmed>492310</pubmed></ref>を参照されたい。]]
[[Image:Newman_projection.png|thumb|350px|'''図1 脂質アルキル鎖の立体配座(Newman投影式)'''<br>全トランス型の立体配座はホスファチジルコリンの結晶構造中にも認められる。PearsonとPascherらの報告<ref><pubmed>492310</pubmed></ref>を参照されたい。]]
[[Image:Raft2.PNG|thumb|350px|'''図2 (A)スフィンゴ脂質の構造と(B)スフィンゴ脂質―コレステロール間相互作用を説明するumbrella model'''<br>Aの図では水素結合可能な部位(水色)と飽和アルキル鎖(ピンク)が強調してある。]]
[[Image:Raft2.PNG|thumb|350px|'''図2 (A)スフィンゴ脂質の構造と(B)スフィンゴ脂質―コレステロール間相互作用を説明するumbrella model'''<br>Aの図では水素結合可能な部位(水色)と飽和アルキル鎖(ピンク)が強調してある。]]
 細胞膜は数千種の脂質を含む複雑な系である一方、現在までに個々の脂質を特異的に同定しまたその細胞内含量や分布を人為的に操作しうる一般的手法は確立されておらず、細胞膜における脂質の動態や機能を解析することは困難である。このため脂質ラフトの諸性質の多くは単純な組成から成る人工膜を用いて明らかにされてきた。特に2種以上の脂質を含む人工膜において脂質が自発的に集合する現象(相分離)が見出されたことが端緒となり、細胞膜においても同様の現象が起こる可能性が議論されるようになった。


 [[wikipedia:ja:リポソーム|リポソーム]]のような人工膜において、脂質の[[wikipedia:ja:アルカン|アルキル鎖]]は低温下では全て[[wikipedia:ja:トランス(化学)|トランス]]型の[[wikipedia:ja:立体配座|立体配座]]をとり伸びた状態にある(図1)。密なパッキングのため分子間には[[wikipedia:ja:ファンデルワールス力|ファンデルワールス力]]が強く働き、膜の流動性は妨げられている。一方、[[wikipedia:ja:相転移|相転移]]温度(Tm)以上ではアルキル鎖が融解し、一部がトランス型から[[wikipedia:ja:ゴーシュ|ゴーシュ]]型の立体配座へと変化する(液晶相)。この状態では、分子間相互作用が減弱するため脂質の運動性が高まる。ここにコレステロールが共存した場合、硬い平板構造をもつ[[ステロール骨格]]がアルキル鎖の間隙を埋め、トランス型の立体配座を安定化することによって秩序性が増す。一方、脂質の運動性はよく保たれており、拡散係数は液晶相に比較して2~3分の1程度減少するに過ぎない<ref><pubmed>15139814</pubmed></ref>。さらにコレステロールは飽和アルキル鎖のみから成る脂質と安定に相互作用するため、[[wikipedia:ja:飽和脂質|飽和脂質]]と[[wikipedia:ja:不飽和脂質|不飽和脂質]]、およびコレステロールの3者混合系では同一膜内で相分離を生じる。すなわち、飽和脂質とコレステロールから成る[[wikipedia:ja:液体秩序相|液体秩序相]](liquid-ordered; l<sub>o</sub>)と、不飽和脂質が分布する[[wikipedia:ja:液体非秩序相|液体非秩序相]](liquid-disordered; l<sub>d</sub>)とが共存した状態になる。l<sub>o</sub>には直鎖状の飽和脂肪酸をもつ脂質が集積するため、周囲のl<sub>d</sub>相よりも膜が厚い特徴がある。
 [[wikipedia:ja:リポソーム|リポソーム]]のような人工膜において、脂質の[[wikipedia:ja:アルカン|アルキル鎖]]は低温下では全て[[wikipedia:ja:トランス(化学)|トランス]]型の[[wikipedia:ja:立体配座|立体配座]]をとり伸びた状態にある(図1)。密なパッキングのため分子間には[[wikipedia:ja:ファンデルワールス力|ファンデルワールス力]]が強く働き、膜の流動性は妨げられている。一方、[[wikipedia:ja:相転移|相転移]]温度(Tm)以上ではアルキル鎖が融解し、一部がトランス型から[[wikipedia:ja:ゴーシュ|ゴーシュ]]型の立体配座へと変化する(液晶相)。この状態では、分子間相互作用が減弱するため脂質の運動性が高まる。ここにコレステロールが共存した場合、硬い平板構造をもつ[[ステロール骨格]]がアルキル鎖の間隙を埋め、トランス型の立体配座を安定化することによって秩序性が増す。一方、脂質の運動性はよく保たれており、拡散係数は液晶相に比較して2~3分の1程度減少するに過ぎない<ref><pubmed>15139814</pubmed></ref>。さらにコレステロールは飽和アルキル鎖のみから成る脂質と安定に相互作用するため、[[wikipedia:ja:飽和脂質|飽和脂質]]と[[wikipedia:ja:不飽和脂質|不飽和脂質]]、およびコレステロールの3者混合系では同一膜内で相分離を生じる。すなわち、飽和脂質とコレステロールから成る[[wikipedia:ja:液体秩序相|液体秩序相]](liquid-ordered; l<sub>o</sub>)と、不飽和脂質が分布する[[wikipedia:ja:液体非秩序相|液体非秩序相]](liquid-disordered; l<sub>d</sub>)とが共存した状態になる。l<sub>o</sub>には直鎖状の飽和脂肪酸をもつ脂質が集積するため、周囲のl<sub>d</sub>相よりも膜が厚い特徴がある。
16行目: 18行目:
 動物細胞の細胞膜(形質膜)は、他のオルガネラとは異なり、30 mol%程度という多量のコレステロールを含有している。また動物細胞における主要な膜脂質である[[wikipedia:ja:グリセロリン脂質|グリセロリン脂質]]は不飽和脂肪酸を持つものが大半を占めるが、細胞膜に多いスフィンゴ脂質の構成脂肪酸の殆どは飽和脂肪酸である。これらの理由から、細胞膜のスフィンゴ脂質とコレステロールもl<sub>o</sub>相を形成する可能性がある。なおスフィンゴ脂質とコレステロールの集合ができるメカニズムについては、前述のモデル以外にスフィンゴシン骨格のアミド結合が分子間で水素結合をつくり安定化するモデルや、スフィンゴ脂質の嵩高い極性頭部の下の空隙をコレステロールが埋めるというumbrella model<ref><pubmed>10096908</pubmed></ref>が提唱されている(図2)。
 動物細胞の細胞膜(形質膜)は、他のオルガネラとは異なり、30 mol%程度という多量のコレステロールを含有している。また動物細胞における主要な膜脂質である[[wikipedia:ja:グリセロリン脂質|グリセロリン脂質]]は不飽和脂肪酸を持つものが大半を占めるが、細胞膜に多いスフィンゴ脂質の構成脂肪酸の殆どは飽和脂肪酸である。これらの理由から、細胞膜のスフィンゴ脂質とコレステロールもl<sub>o</sub>相を形成する可能性がある。なおスフィンゴ脂質とコレステロールの集合ができるメカニズムについては、前述のモデル以外にスフィンゴシン骨格のアミド結合が分子間で水素結合をつくり安定化するモデルや、スフィンゴ脂質の嵩高い極性頭部の下の空隙をコレステロールが埋めるというumbrella model<ref><pubmed>10096908</pubmed></ref>が提唱されている(図2)。


== 細胞膜の脂質ラフトについての検討 ==
== 細胞膜における脂質ラフト ==


 リポソームを用いた研究によって脂質の相分離現象に関する多くの知見が得られ、l<sub>o</sub>相の性質についての理解も進んできた。しかし細胞膜は、高密度の膜タンパク質の存在、内葉と外葉の非対称性、[[エンドサイトーシス]]、[[エクソサイトーシス]]などによる絶えざる膜成分の出入りなどの点でリポソームとは大きく異なる。
 このセクションでは、細胞膜にl<sub>o</sub>相の性質を持った脂質ラフトが存在する可能性について論じる。歴史的にはまずスフィンゴ脂質やコレステロールに富む生化学的画分が見出されたことにより、多くのラフト局在分子と局在の意義が明らかになってきた。さらにこれら分子を可視化するアプローチにより、脂質ラフトの性状や形成メカニズム、或いはl<sub>o</sub>相との相違についても新しい知見が得られつつある。


=== 界面活性剤不溶性に基づく分画 ===
=== 界面活性剤不溶性に基づく分画 ===
33行目: 35行目:


== ラフト局在と機能的意義 ==
== ラフト局在と機能的意義 ==
=== ラフト局在分子 ===


 ラフトと非ラフトとでは膜の脂質組成や物性(膜の厚さや膜内分子の拡散速度など)に違いがあるため、膜タンパク質はそれぞれの膜領域に対して異なる親和性を示す。ラフトに局在するタンパク質には次の2つのタイプが知られている。①脂質修飾を受けたタンパク質と②膜貫通領域(transmembrane domain; TMD)がラフトに親和性をもつタンパク質である。①に関係する脂質修飾には、アシル化([[ミリストイル化]]、[[パルミトイル化]])や[[GPIアンカー]]付加などがあり、反対に[[プレニル化]]([[ファルネシル化]]、[[ゲラニルゲラニル化]])を受けたタンパク質はラフトから排除される傾向があることが報告されている。一方、②については、特にTMDの長い膜タンパク質が疎水性部分の露出を避けるため、膜の厚いラフト環境を好むことが推測されている。実際、細胞膜に存在する膜タンパク質では、[[ゴルジ体]]にあるタンパク質よりもTMDが長い傾向がある<ref><pubmed>20603021</pubmed></ref>。
 ラフトと非ラフトとでは膜の脂質組成や物性(膜の厚さや膜内分子の拡散速度など)に違いがあるため、膜タンパク質はそれぞれの膜領域に対して異なる親和性を示す。ラフトに局在するタンパク質には次の2つのタイプが知られている。①脂質修飾を受けたタンパク質と②膜貫通領域(transmembrane domain; TMD)がラフトに親和性をもつタンパク質である。①に関係する脂質修飾には、アシル化([[ミリストイル化]]、[[パルミトイル化]])や[[GPIアンカー]]付加などがあり、反対に[[プレニル化]]([[ファルネシル化]]、[[ゲラニルゲラニル化]])を受けたタンパク質はラフトから排除される傾向があることが報告されている。一方、②については、特にTMDの長い膜タンパク質が疎水性部分の露出を避けるため、膜の厚いラフト環境を好むことが推測されている。実際、細胞膜に存在する膜タンパク質では、[[ゴルジ体]]にあるタンパク質よりもTMDが長い傾向がある<ref><pubmed>20603021</pubmed></ref>。
=== 脂質ラフトの機能 ===


 脂質ラフトの重要な機能は、これらのタンパク質を選別して特定の領域内に分布させることにより、分子間相互作用を効率化することであると考えられる。また、ある種のタンパク質では脂質環境の違いによって膜タンパク質のコンフォメーションが変化し、活性が変化すると考えられている。異なるスフィンゴ脂質が互いに排他的なドメインを形成している場合も明らかになっており<ref><pubmed>17392511</pubmed></ref>、異なる種類のラフトが特定のタンパク質の分子機能の制御に関わる可能性がある。
 脂質ラフトの重要な機能は、これらのタンパク質を選別して特定の領域内に分布させることにより、分子間相互作用を効率化することであると考えられる。また、ある種のタンパク質では脂質環境の違いによって膜タンパク質のコンフォメーションが変化し、活性が変化すると考えられている。異なるスフィンゴ脂質が互いに排他的なドメインを形成している場合も明らかになっており<ref><pubmed>17392511</pubmed></ref>、異なる種類のラフトが特定のタンパク質の分子機能の制御に関わる可能性がある。
100

回編集

案内メニュー