「モノアミン仮説」の版間の差分

英語名： monoamine hypothesis

=== ノルアドレナリン仮説 ===  

　1956年スイスの精神科医Kuhnは[[イミプラミン]]を[[うつ病]]患者に用い、イミプラミンが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にイミプラミンは抗うつ薬として発売された。発売当時、イミプラミンの作用機序は知られておらず、[[MAO]]阻害作用も極めて弱かった。イミプラミンが強力なノルアドレナリン[[再取り込み]]阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。イミプラミンの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が減少しているという仮説が提案された<ref name="ref1"><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物である[[MHPG]]の尿中あるいは[[髄液]]中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。  

　イミプラミンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβ[[アドレナリン受容体]]数の減少（[[Down-regulation]]）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>Sulser F<br>New perspectives on the mode of action of antidepressant drugs<br>Trends Pharmacol Sci 1:92-94, 1979</ref>。但し、日本では1999年以降に精神科臨床に導入され、現在主力となっている抗うつ薬の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）はβアドレナリン受容体数の減少を惹起しない。

　成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも[[海馬]][[歯状回]]下[[顆粒細胞層]]と[[脳室下帯]]で神経細胞が幹細胞から増殖・分化していることが1990年代に明らかになった。特に海馬歯状回における[[神経新生]]は[[ストレス]]や[[副腎皮質ホルモン]]で減少し、抗うつ薬の慢性投与や電気けいれん療法の反復で増加することが実験的に明らかになり、神経新生は抗うつ薬の作用機序として注目されるようになった<ref><pubmed> 11750177 </pubmed></ref>。うつ病の動物モデルでは神経新生が減少し、抗うつ薬慢性投与で回復することが示唆されている。最近のMRI研究では[[大うつ病性障害]]患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆される。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、[[Gs]]タンパク質を介して[[cAMP]]を増加させ、核内の[[cAMP response element binding protein]] (CREB)を[[リン酸化]]（活性化）し、海馬の新生細胞数を増加させる機序が動物実験で明らかとなった。すなわち、神経新生仮説はノルアドレナリン仮説の発展型であると言えるかもしれない。

=== セロトニン仮説 ===  

　しかし、大うつ病性障害患者における脳脊髄液中の5-HIAA濃度低下を支持しない研究も報告されている<ref name="ref2">高橋良<br>神経化学<br>現代精神医学大系：躁うつ病（高橋良、鳩谷龍編），pp101-122, 中山書店，東京，1979</ref>。さらに、抗うつ薬による細胞外セロトニン濃度増加は単回投与でも得られるが、抗うつ効果が十分にえられるためには数週間要するということは、薬理作用と臨床効果の間に矛盾が生じているのではないかという批判も初期のセロトニン仮説に対してあった。  

=== ドーパミン仮説 ===  

　初期の頃よりドーパミンとノルアドレナリンをあわせた[[カテコールアミン]]機能の低下がうつ病で想定されていたが<ref name="ref1" /><ref name="ref3"><pubmed> 4587067 </pubmed></ref>、その後特にノルアドレナリンのうつ病における役割が注目される様になった。しかし、モノアミン系の項目でも述べたように、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬は前頭葉で細胞外ドーパミン濃度を増加させ、[[bupropion]]やモノアミン酸化酵素阻害薬など海外で使用されている抗うつ薬は脳全体で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。さらに、脳脊髄液中のhomovanilic acid（HVA）、ドーパミンの代謝物）濃度がうつ病患者で低値であること、[[パーキンソン病]]の治療薬である[[D²受容体]]アゴニストがうつ病治療に有効であること、などからうつ病では脳内ドーパミン機能が低下し、その機能低下が是正されることによりうつ病症状が改善するという仮説が提案されている<ref><pubmed> 16413172 </pubmed></ref><ref>井上　猛<br>気分障害におけるドーパミンの役割<br>気分障害の薬理・生化学―総括と新たなる挑戦―<br>医薬ジャーナル、東京、2012（印刷中）</ref>。  

　「過剰なドーパミン放出に伴うグルタミン酸放出増加とその反復の結果，NMDA型グルタミン酸受容体機能低下が惹起される」という「dopamine to glutamate仮説」も最近提案されている<ref>安部川智浩, 伊藤侯輝, 仲唐安哉, 小山司<br>統合失調症病態モデル動物の開発<br>精神神経学雑誌114:81-98, 2012</ref>。

 

（執筆者：井上猛　担当編集委員：加藤忠史）