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== 副嗅覚系の発見 == | == 副嗅覚系の発見 == | ||
[[ファイル:副嗅覚系1.jpg|サムネイル|350px|右|'''図1．鋤鼻系（副嗅覚系）の概略図'''<br>（上）[[wikipedia:ja:齧歯類|ネズミ]]の頭部内概念図 [[鋤鼻系]]は[[鋤鼻器]]に始まり[[副嗅球]]を経て[[扁桃体]]内側部に至り、最後は[[視床下部]]に到達する神経路である。（下）上図1、2の横断面の片側を示した図 鋤鼻器は[[wikipedia:ja:|鼻中隔]]の前方底部に存在する。]] | [[ファイル:副嗅覚系1.jpg|サムネイル|350px|右|'''図1．鋤鼻系（副嗅覚系）の概略図'''<br>（上）[[wikipedia:ja:齧歯類|ネズミ]]の頭部内概念図 [[鋤鼻系]]は[[鋤鼻器]]に始まり[[副嗅球]]を経て[[扁桃体]]内側部に至り、最後は[[視床下部]]に到達する神経路である。（下）上図1、2の横断面の片側を示した図 鋤鼻器は[[wikipedia:ja:鼻中隔|鼻中隔]]の前方底部に存在する。]] | ||
副嗅覚系は、受容器である鋤鼻器にはじまり、副嗅球を経て、扁桃体内側部に至り、さらに視床下部に到達する神経路である(図１)。 | 副嗅覚系は、受容器である鋤鼻器にはじまり、副嗅球を経て、扁桃体内側部に至り、さらに視床下部に到達する神経路である(図１)。 | ||
鋤鼻器は、1813年に[[wikipedia: | 鋤鼻器は、1813年に[[wikipedia:Ludwig Lewin Jacobson|ヤコブソン]]により発見され、発見者にちなんで[[wikipedia:ja:ヤコブソン器官|ヤコブソンの器官]]ともよばれている<ref name=ref1><pubmed> 9915121 </pubmed></ref>。発見当初は、その働きは不明のままで、多くの研究者は分泌器官と思っていた。1970年代になって、鋤鼻器が脳とつながって[[感覚系]]神経路を形成していることがわかり、さらに[[フェロモン]]を受容することで注目を浴びた。特に、鋤鼻器の機能を解明する端緒となったのは，1975年に発表されたウイナスたちの実験である。彼らは雄[[ハムスター]]の鋤鼻器を壊して，[[性行動]]に影響を及ぼすことを見いだした<ref name=ref2><pubmed> 861723 </pubmed></ref>。 | ||
研究が進展するにつれて、嗅覚系のもう一つの系である[[主嗅覚系]]と機能が大きく異なることが明らかになった。すなわち、主嗅覚系は、受容器である嗅覚器内の[[嗅細胞]]がいわゆる一般の匂い物質を受容し、[[主嗅球]]､[[梨状皮質]]等[[大脳辺縁系]]の外側部が関わり、[[大脳皮質]]において匂い物質の[[知覚]]・[[認知]]がおこなわれ、匂いで餌を探したり外敵の危険から逃避することなどの役割を演じている。すなわち、個体自身の生存に重要な系である。 | 研究が進展するにつれて、嗅覚系のもう一つの系である[[主嗅覚系]]と機能が大きく異なることが明らかになった。すなわち、主嗅覚系は、受容器である嗅覚器内の[[嗅細胞]]がいわゆる一般の匂い物質を受容し、[[主嗅球]]､[[梨状皮質]]等[[大脳辺縁系]]の外側部が関わり、[[大脳皮質]]において匂い物質の[[知覚]]・[[認知]]がおこなわれ、匂いで餌を探したり外敵の危険から逃避することなどの役割を演じている。すなわち、個体自身の生存に重要な系である。 | ||
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=== 構造と機能 === | === 構造と機能 === | ||
鋤鼻器は、[[wikipedia:ja:|系統発生学]]的には[[カエル]]・[[イモリ]]などの[[両生類]]以上の[[脊椎動物]]に見られ、[[ヘビ]]・[[トカゲ]]・[[カメ]]など[[爬虫類]]で良く発達し、多くの[[哺乳類]]に認められる。しかし、[[鳥類]]と一部の[[霊長類]]（[[旧世界サル]]）には存在しない。 | 鋤鼻器は、[[wikipedia:ja:系統発生学|系統発生学]]的には[[カエル]]・[[イモリ]]などの[[両生類]]以上の[[脊椎動物]]に見られ、[[ヘビ]]・[[トカゲ]]・[[カメ]]など[[爬虫類]]で良く発達し、多くの[[哺乳類]]に認められる。しかし、[[鳥類]]と一部の[[霊長類]]（[[旧世界サル]]）には存在しない。 | ||
鼻腔内の鼻中隔腹側基部で[[wikipedia:ja:|鋤骨]]に沿って前後に細長く､鼻中隔をはさんで左右対称に横たわる1対の器官である(図1)。鋤鼻器の前端は、鼻腔に直接あるいは[[wikipedia:ja:|切歯管]]（[[wikipedia:ja:|鼻腔]]と[[wikipedia:ja:|口腔]]を結ぶ管）に開口するなど種によって異なり（爬虫類のヘビなどでは口腔に開口する）、後端は後背方に伸びて鼻中隔基部の鼻腔を覆う粘膜に盲嚢として終わる。 | 鼻腔内の鼻中隔腹側基部で[[wikipedia:ja:鋤骨|鋤骨]]に沿って前後に細長く､鼻中隔をはさんで左右対称に横たわる1対の器官である(図1)。鋤鼻器の前端は、鼻腔に直接あるいは[[wikipedia:ja:切歯管|切歯管]]（[[wikipedia:ja:鼻腔|鼻腔]]と[[wikipedia:ja:口腔|口腔]]を結ぶ管）に開口するなど種によって異なり（爬虫類のヘビなどでは口腔に開口する）、後端は後背方に伸びて鼻中隔基部の鼻腔を覆う粘膜に盲嚢として終わる。 | ||
図2左はラットの鋤鼻器の横断面概略図である。内側に位置し細胞層の厚い感覚上皮と、外側に位置し細胞層が薄く、血管に接するように存在する非感覚上皮がはっきり区別され、両者により鋤鼻腔を形成している。感覚上皮がフェロモンを受容する鋤鼻受容細胞が存在する部位である。 | 図2左はラットの鋤鼻器の横断面概略図である。内側に位置し細胞層の厚い感覚上皮と、外側に位置し細胞層が薄く、血管に接するように存在する非感覚上皮がはっきり区別され、両者により鋤鼻腔を形成している。感覚上皮がフェロモンを受容する鋤鼻受容細胞が存在する部位である。 | ||
他に分泌腺（[[鋤鼻腺]]）と[[自律神経系]]の有髄線維が存在する。自律神経は[[wikipedia:ja:|血管]]の脈動や分泌腺からの分泌を制御し、血管の周囲には[[wikipedia:ja:|筋]]組織があり、血管の収縮を制御する。[[wikipedia:ja:|齧歯類]]などではこの血管がフェロモンを受容するのに重要な役割をしている。血管が脈動により拡大・縮小するのにともない鋤鼻腔も拡大・縮小を繰り返すといわれている。つまり、閉じた状態から拡大するときに鋤鼻腔内が陰圧になる（鋤鼻腔は毛管で尾端が閉じている）、この陰圧を利用して鋤鼻腔のなかにフェロモン物質が侵入しやすくしている。いわゆる“鋤鼻ポンプ”と呼ばれている現象で、興奮して血管の脈動がより激しくなるとフェロモンは鋤鼻腔に入りやすくなる。 | 他に分泌腺（[[鋤鼻腺]]）と[[自律神経系]]の有髄線維が存在する。自律神経は[[wikipedia:ja:血管|血管]]の脈動や分泌腺からの分泌を制御し、血管の周囲には[[wikipedia:ja:筋|筋]]組織があり、血管の収縮を制御する。[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]などではこの血管がフェロモンを受容するのに重要な役割をしている。血管が脈動により拡大・縮小するのにともない鋤鼻腔も拡大・縮小を繰り返すといわれている。つまり、閉じた状態から拡大するときに鋤鼻腔内が陰圧になる（鋤鼻腔は毛管で尾端が閉じている）、この陰圧を利用して鋤鼻腔のなかにフェロモン物質が侵入しやすくしている。いわゆる“鋤鼻ポンプ”と呼ばれている現象で、興奮して血管の脈動がより激しくなるとフェロモンは鋤鼻腔に入りやすくなる。 | ||
=== 鋤鼻受容細胞 === | === 鋤鼻受容細胞 === | ||
感覚上皮内のフェロモンを受容する細胞である[[鋤鼻受容細胞]]の形態は双極型を示している(図2右)。一方の突起は上皮の表面に達し、鋤鼻腔にむかって数十から数百本にもおよぶ[[wikipedia:ja:|微絨毛]]を発している(図3)。[[細胞体]]からは[[軸索]]が基底部にむかって伸び、さらに[[基底膜]]を貫いて、上皮組織に接している支持組織の粘膜固有層で、束を形成し副嗅球に向かう。この束を形成する軸索を[[鋤鼻神経]]とよぶ。感覚上皮内には他に支持細胞が存在する。名前の通り鋤鼻受容細胞を取り囲むことで構造を保持している。感覚上皮表面は、鋤鼻受容細胞と支持細胞から突出する微絨毛に覆われている。 | 感覚上皮内のフェロモンを受容する細胞である[[鋤鼻受容細胞]]の形態は双極型を示している(図2右)。一方の突起は上皮の表面に達し、鋤鼻腔にむかって数十から数百本にもおよぶ[[wikipedia:ja:微絨毛|微絨毛]]を発している(図3)。[[細胞体]]からは[[軸索]]が基底部にむかって伸び、さらに[[基底膜]]を貫いて、上皮組織に接している支持組織の粘膜固有層で、束を形成し副嗅球に向かう。この束を形成する軸索を[[鋤鼻神経]]とよぶ。感覚上皮内には他に支持細胞が存在する。名前の通り鋤鼻受容細胞を取り囲むことで構造を保持している。感覚上皮表面は、鋤鼻受容細胞と支持細胞から突出する微絨毛に覆われている。 | ||
[[電子顕微鏡]]で観察すると、両者の微絨毛には形態的に差があることがわかった。鋤鼻受容細胞のものは、細くて短く表面から放射状に突出している。一方、支持細胞のものは、太くて長く表面から垂直に突出しており、先端は多少太くなり、表面が毛羽立っている。鋤鼻腔に侵入したフェロモンは鋤鼻受容細胞の微絨毛上に存在する[[受容体]]に結合する。動物の種によって微絨毛の数量はさまざまである。細胞当たりの数の多少がフェロモン受容能を表していると考えられる。鋤鼻腔に面した微絨毛の基部に[[中心体]]と呼ばれる構造があり、微絨毛の形成に関わっていると言われている。また、細胞体から鋤鼻腔に向かって伸びる突起内には、[[微小管]]が縦列している。ニューロンの樹状突起によく似ている。 | [[電子顕微鏡]]で観察すると、両者の微絨毛には形態的に差があることがわかった。鋤鼻受容細胞のものは、細くて短く表面から放射状に突出している。一方、支持細胞のものは、太くて長く表面から垂直に突出しており、先端は多少太くなり、表面が毛羽立っている。鋤鼻腔に侵入したフェロモンは鋤鼻受容細胞の微絨毛上に存在する[[受容体]]に結合する。動物の種によって微絨毛の数量はさまざまである。細胞当たりの数の多少がフェロモン受容能を表していると考えられる。鋤鼻腔に面した微絨毛の基部に[[中心体]]と呼ばれる構造があり、微絨毛の形成に関わっていると言われている。また、細胞体から鋤鼻腔に向かって伸びる突起内には、[[微小管]]が縦列している。ニューロンの樹状突起によく似ている。 | ||
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さて、鋤鼻器の形態や機能がかなり明らかになった。しかしその基となっている動物はほとんどが実験室で飼育されている齧歯類の[[ラット]]や[[マウス]]のものである。他の哺乳類もネズミと同じなのか？ | さて、鋤鼻器の形態や機能がかなり明らかになった。しかしその基となっている動物はほとんどが実験室で飼育されている齧歯類の[[ラット]]や[[マウス]]のものである。他の哺乳類もネズミと同じなのか？ | ||
我々の研究で明らかになったのは、一般の哺乳類の鋤鼻器はラットやマウスの齧歯類のものと大変に異なることである<ref name=ref3>'''Ichikawa M, Shin T, Kang MS'''<br>Fine structure of vomronasal sensory epithelium of Korean goat.<br>''Reproduction Decelopment:'' 1999, 45; 81-89</ref>。よく調べられている[[ヤギ]]を例に述べる。ラットやマウスと比べて、ヤギでは細い血管がいくつも散在しており、鋤鼻腔が拡大している。この特徴から、まず想像できるのは、ヤギに鋤鼻ポンプ機能はないということである。盲管構造はおなじなので、他の生理機能でフェロモンを取り込んでいると想像される。[[ウマ]]・[[ヒツジ]]・ヤギなどに特徴的に現れる[[wikipedia:ja:|フレーメン]]がこの機能を担っているという説がある。ウマ・ヒツジの鋤鼻器もヤギとほとんど同じ形態である。 | 我々の研究で明らかになったのは、一般の哺乳類の鋤鼻器はラットやマウスの齧歯類のものと大変に異なることである<ref name=ref3>'''Ichikawa M, Shin T, Kang MS'''<br>Fine structure of vomronasal sensory epithelium of Korean goat.<br>''Reproduction Decelopment:'' 1999, 45; 81-89</ref>。よく調べられている[[ヤギ]]を例に述べる。ラットやマウスと比べて、ヤギでは細い血管がいくつも散在しており、鋤鼻腔が拡大している。この特徴から、まず想像できるのは、ヤギに鋤鼻ポンプ機能はないということである。盲管構造はおなじなので、他の生理機能でフェロモンを取り込んでいると想像される。[[ウマ]]・[[ヒツジ]]・ヤギなどに特徴的に現れる[[wikipedia:ja:フレーメン|フレーメン]]がこの機能を担っているという説がある。ウマ・ヒツジの鋤鼻器もヤギとほとんど同じ形態である。 | ||
ラット・マウスの感覚上皮は鋤鼻受容細胞が何重にもなって存在しているのにくらべて、ヤギでは、その数が少ない。従って感覚上皮の厚さが薄く、非感覚上皮との区別がつけにくい。しかしながら、一つ一つの細胞の形態には両者の間では大きな差はなく、ヤギの鋤鼻受容細胞も双極型をしており鋤鼻腔に接した面にたくさんの微絨毛を持っている。 | ラット・マウスの感覚上皮は鋤鼻受容細胞が何重にもなって存在しているのにくらべて、ヤギでは、その数が少ない。従って感覚上皮の厚さが薄く、非感覚上皮との区別がつけにくい。しかしながら、一つ一つの細胞の形態には両者の間では大きな差はなく、ヤギの鋤鼻受容細胞も双極型をしており鋤鼻腔に接した面にたくさんの微絨毛を持っている。 | ||
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=== 鋤鼻受容細胞の副嗅球への投射パターン === | === 鋤鼻受容細胞の副嗅球への投射パターン === | ||
先に説明したように、鋤鼻器のフェロモンを受容する鋤鼻受容細胞はニューロンとしての特徴である軸索を持っている。軸索は細胞体から発した後、鋤鼻器の感覚上皮組織を深部に向かい、組織の基底部を通り抜け、鋤鼻器後方より鼻腔にでる。鼻中隔にそってさらに後方に向かい嗅覚器の内側下方から[[wikipedia:ja:|篩骨]]の内側部を通り抜け脳内に侵入する。さらに、鋤鼻受容細胞の軸索は、嗅球の内側表面を通過し、嗅球後背側にある副嗅球に到達し、そこに終止している。この軸索の副嗅球内の終止様式（投射パターンとよぶ）に特徴がある。鋤鼻器の形態の相違と同様に、ラット・マウスとそのほかの哺乳類との間で鋤鼻受容細胞の軸索の投射パターンが異なるのである。 | 先に説明したように、鋤鼻器のフェロモンを受容する鋤鼻受容細胞はニューロンとしての特徴である軸索を持っている。軸索は細胞体から発した後、鋤鼻器の感覚上皮組織を深部に向かい、組織の基底部を通り抜け、鋤鼻器後方より鼻腔にでる。鼻中隔にそってさらに後方に向かい嗅覚器の内側下方から[[wikipedia:ja:篩骨|篩骨]]の内側部を通り抜け脳内に侵入する。さらに、鋤鼻受容細胞の軸索は、嗅球の内側表面を通過し、嗅球後背側にある副嗅球に到達し、そこに終止している。この軸索の副嗅球内の終止様式（投射パターンとよぶ）に特徴がある。鋤鼻器の形態の相違と同様に、ラット・マウスとそのほかの哺乳類との間で鋤鼻受容細胞の軸索の投射パターンが異なるのである。 | ||
ラット・マウスにおいて、鋤鼻受容細胞は鋤鼻感覚上皮の浅層に位置しＩ型フェロモン受容体を有しＧタンパク質αサブユニットGi2を共有するもの（V1R-Gi2型鋤鼻受容細胞）と深層に位置しII型受容体とGoを共有するもの（V2R-Go型鋤鼻受容細胞）が存在する。これらが、副嗅球の異なる部位に終止している。すなわち、V1R-Gi2型鋤鼻受容細胞が副嗅球の吻側に、V2R-Go型鋤鼻受容細胞が尾側に終止する（図4左）。このように分割して投射することが機能的には何を意味するのかまだわからない。おそらく、特定の機能に関わる部位、いわゆる[[機能局在]]があるのだろう。 | ラット・マウスにおいて、鋤鼻受容細胞は鋤鼻感覚上皮の浅層に位置しＩ型フェロモン受容体を有しＧタンパク質αサブユニットGi2を共有するもの（V1R-Gi2型鋤鼻受容細胞）と深層に位置しII型受容体とGoを共有するもの（V2R-Go型鋤鼻受容細胞）が存在する。これらが、副嗅球の異なる部位に終止している。すなわち、V1R-Gi2型鋤鼻受容細胞が副嗅球の吻側に、V2R-Go型鋤鼻受容細胞が尾側に終止する（図4左）。このように分割して投射することが機能的には何を意味するのかまだわからない。おそらく、特定の機能に関わる部位、いわゆる[[機能局在]]があるのだろう。 | ||
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扁桃体内側部からの線維は視床下部に投射する。視床下部は自律神経系および[[内分泌系]]の最高中枢である。フェロモン情報は、視床下部で[[下垂体刺激ホルモン]]の合成を誘起し、合成されたホルモンは[[正中隆起部]]から分泌され、[[門脈]]と呼ばれる血管系を通じて下垂体に運ばれ、さらに下垂体の内分泌細胞に働きかける。このようにしてフェロモンは内分泌系をコントロールするとともに、視床下部からさらに脳の下位の神経系を制御して特異的行動を引き起こすことになる。一部は自律神経系を動かし様々な自律的な反応（[[発汗]]、[[ふるえ]]など）を引き起こす。しかしながら、この機構については不明な点が多い。 | 扁桃体内側部からの線維は視床下部に投射する。視床下部は自律神経系および[[内分泌系]]の最高中枢である。フェロモン情報は、視床下部で[[下垂体刺激ホルモン]]の合成を誘起し、合成されたホルモンは[[正中隆起部]]から分泌され、[[門脈]]と呼ばれる血管系を通じて下垂体に運ばれ、さらに下垂体の内分泌細胞に働きかける。このようにしてフェロモンは内分泌系をコントロールするとともに、視床下部からさらに脳の下位の神経系を制御して特異的行動を引き起こすことになる。一部は自律神経系を動かし様々な自律的な反応（[[発汗]]、[[ふるえ]]など）を引き起こす。しかしながら、この機構については不明な点が多い。 | ||
東京大学農学部の森らの研究により、視床下部には[[生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[gonadtropin releasing hormone]]：[[GnRH]]) [[パルスジェネレーター]]と呼ばれる場所があるといわれ、この部位にフェロモン受容のシグナルが伝達されると，此処に局在するニューロン活動が上昇し、この影響で視床下部からのGnRHおよび下垂体からの[[黄体ホルモン]]（[[lutenizing hormone]]：[[LH]]) のパルス状分泌の亢進というカスケードを経て，最終的には[[wikipedia:ja:|卵巣]]からの[[wikipedia:ja:|排卵]]が誘起されることが知られている<ref name=ref7><pubmed> 24583018 </pubmed></ref>。 | 東京大学農学部の森らの研究により、視床下部には[[生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[gonadtropin releasing hormone]]：[[GnRH]]) [[パルスジェネレーター]]と呼ばれる場所があるといわれ、この部位にフェロモン受容のシグナルが伝達されると，此処に局在するニューロン活動が上昇し、この影響で視床下部からのGnRHおよび下垂体からの[[黄体ホルモン]]（[[lutenizing hormone]]：[[LH]]) のパルス状分泌の亢進というカスケードを経て，最終的には[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]からの[[wikipedia:ja:排卵|排卵]]が誘起されることが知られている<ref name=ref7><pubmed> 24583018 </pubmed></ref>。 | ||
最近、[[キスペプチン]]を含有するニューロンが、GnRHニューロンを制御するとの報告がある<ref name=ref8><pubmed> 24260530 </pubmed></ref>。さらに、このキスペプチンニューロンに扁桃体内側部からの線維が終止しているのではないかとの推測がなされ、にわかにフェロモン関わる系の最高中枢としての視床下部の役割が注目を浴びている。 | 最近、[[キスペプチン]]を含有するニューロンが、GnRHニューロンを制御するとの報告がある<ref name=ref8><pubmed> 24260530 </pubmed></ref>。さらに、このキスペプチンニューロンに扁桃体内側部からの線維が終止しているのではないかとの推測がなされ、にわかにフェロモン関わる系の最高中枢としての視床下部の役割が注目を浴びている。 | ||