神経前駆細胞

　神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。

　複雑な大脳皮質は哺乳類の脳の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞によって多様な神経細胞が産生された結果であることが近年の研究で明らかになりつつある。すなわち、神経上皮に生じた神経幹細胞が分裂して数を増やし、やがて未分化型前駆細胞（radial gliaあるいはapical progenitor）、中間型前駆細胞（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）、oRG細胞（OSVZ radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これら異なる分裂・分化能力を有することで、固有の役割を担う結果として脳組織における細胞構築が可能となると考えられている[1]。実際、前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており[2]、例えば、β-cateninのトランスジェニックマウスの大脳皮質では未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている[3]。

　哺乳類の胎生期大脳皮質の神経発生過程においては、放射状グリア細胞が脳室帯のapical面において自己複製を伴う非対称分裂を行い[4,5]、将来の神経細胞もしくは中間型前駆細胞を生じる。この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側である脳室下帯で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“neurogenic transient amplifying cells”の一種と考えられている[6]。この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、領野形成の構築に重要な役割を担う可能性が近年指摘されている。たとえば、“upper layer hypothesis”[7]では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生初期に上層の神経細胞の発生に運命決定に寄与する可能性が報告されている[8,9]。また、“intermediate progenitor hypothesis”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が霊長類における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている[10]。実際中間型幹細胞の分子マーカーであるTbr2（T-box brain protein 2）のヒトにおける変異は、大脳皮質形成不全との関連性が指摘されており[11]、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり[12]、実際に、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、下層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている[13]。これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unitから神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与留守可能性を示唆するものである。 　 　それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命はどのように決定付けられるのであろうか？神経幹細胞・前駆細胞の維持・増殖にはNotchシグナルが重要な役割を果たしていることが知られている[14]。このNotchシグナルをHes1の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること[15]、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用していること[16]から、Notchシグナルの変化が未分化前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。また、Fringe等による糖鎖修飾あるいは細胞内カルシウム濃度がNotchシグナルの調節に関与する可能性が近年報告されているが、未分化型前駆細胞はbFGFによって細胞内カルシウム濃度が上昇するのに対して、EGF刺激では同様のことが観察されない一方で、中間型前駆細胞やグリア前駆細胞はbFGFおよびEGFいずれによっても細胞内カルシウム濃度の上昇が確認されている[17]。すなわち、脳室下帯に位置する中間型前駆細胞はEGF反応性が高いことからも、細胞内カルシウム濃度の調節が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に関与している可能性も示唆される。

　一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯および中間帯において多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている[6,18]。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する細胞系譜と、中間型前駆細胞にならずに多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている[19]。また、最近の研究で、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、ミトコンドリア局在型の活性酸素種の量が大きく減少することが見出されており[20]、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、大脳皮質の層形成に大きな影響を及ぼすことが報告されている[20,21,22]。 　さらには最近の研究から、ヒトなどの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には神経細胞を生み出す前駆細胞が存在することが明らかになった[1,23,24]。この前駆細胞はoRG細胞とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非対称分裂をおこなうことが明らかとなっている。今後、個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生機構に重要な知見が見出されることが期待される。

　

[1] Fietz SA, Huttner WB. Cortical progenitor expansion, self-renewal and neurogenesis-a polarized perspective. Curr Opin Neurobiol. 2011;21(1):23-35. PMID: 21036598 [2] Rakic P. A small step for the cell, a giant leap for mankind: a hypothesis of neocortical expansion during evolution. Trends Neurosci. 1995;18(9):383-8. PMID: 7482803 [3] Chenn A, Walsh CA. Regulation of cerebral cortical size by control of cell cycle exit in neural precursors. Science. 2002;297(5580):365-9. PMID: 12130776 [4] Miyata T, Kawaguchi A, Okano H, Ogawa M. Asymmetric inheritance of radial glial fibers by cortical neurons. Neuron. 2001;31(5):727-41. PMID: 11567613 [5] Miyata T, Kawaguchi A, Saito K, Kawano M, Muto T, Ogawa M. Asymmetric production of surface-dividing and non-surface-dividing cortical progenitor cells. Development. 2004;131(13):3133-45. PMID: 15175243 [6] Noctor SC, Martínez-Cerdeño V, Ivic L, Kriegstein AR. Cortical neurons arise in symmetric and asymmetric division zones and migrate through specific phases. Nat Neurosci. 2004 Feb;7(2):136-44. PMID: 14703572 [7] Smart IH, Smart M. Growth patterns in the lateral wall of the mouse telencephalon: I. Autoradiographic studies of the histogenesis of the isocortex and adjacent areas. J Anat. 1982;134(Pt 2):273-98. PMID: 7076556 [8] Tarabykin V, Stoykova A, Usman N, Gruss P. Cortical upper layer neurons derive from the subventricular zone as indicated by Svet1 gene expression. Development. 2001;128(11):1983-93. PMID: 11493521 [9] Zimmer C, Tiveron MC, Bodmer R, Cremer H. Dynamics of Cux2 expression suggests that an early pool of SVZ precursors is fated to become upper cortical layer neurons. Cereb Cortex. 2004;14(12):1408-20. PMID: 15238450 [10] Kriegstein A, Noctor S, Martínez-Cerdeño V. Patterns of neural stem and progenitor cell division may underlie evolutionary cortical expansion. Nat Rev Neurosci. 2006;7(11):883-90. PMID: 17033683 [11] Baala L, Briault S, Etchevers HC, Laumonnier F, Natiq A, Amiel J, Boddaert N, Picard C, Sbiti A, Asermouh A, Attié-Bitach T, Encha-Razavi F, Munnich A, Sefiani A, Lyonnet S. Homozygous silencing of T-box transcription factor EOMES leads to microcephaly with polymicrogyria and corpus callosum agenesis. Nat Genet. 2007;39(4):454-6. PMID: 17353897 [12] Wu SX, Goebbels S, Nakamura K, Nakamura K, Kometani K, Minato N, Kaneko T, Nave KA, Tamamaki N. Pyramidal neurons of upper cortical layers generated by NEX-positive progenitor cells in the subventricular zone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(47):17172-7. PMID: 16284248 [13] Haubensak W, Attardo A, Denk W, Huttner WB. Neurons arise in the basal neuroepithelium of the early mammalian telencephalon: a major site of neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(9):3196-201. PMID: 14963232 [14] Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, Conlon RA, Mak TW, Bernstein A, van der Kooy D. Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells. Genes Dev. 2002;16(7):846-58. PMID: 11937492 [15] Shimojo H, Ohtsuka T, Kageyama R. Oscillations in notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. Neuron. 2008;58(1):52-64. PMID: 18400163 [16] Mizutani K, Yoon K, Dang L, Tokunaga A, Gaiano N. Differential Notch signalling distinguishes neural stem cells from intermediate progenitors. Nature. 2007;449(7160):351-5. PMID: 17721509 [17] Maric D, Maric I, Chang YH, Barker JL. Prospective cell sorting of embryonic rat neural stem cells and neuronal and glial progenitors reveals selective effects of basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor on self-renewal and differentiation. J Neurosci. 2003 Jan 1;23(1):240-51. PMID: 12514221 [18] Tabata H1, Nakajima K. Multipolar migration: the third mode of radial neuronal migration in the developing cerebral cortex. J Neurosci. 2003;23(31):9996-10001. PMID: 14602813 [19] Tabata H1, Kanatani S, Nakajima K. Differences of migratory behavior between direct progeny of apical progenitors and basal progenitors in the developing cerebral cortex. Cereb Cortex. 2009;19(9):2092-105. PMID: 19150920 [20] Inoue M, Iwai R, Tabata H, Konno D, Komabayashi-Suzuki M, Watanabe C, Iwanari H, Mochizuki Y, Hamakubo T, Matsuzaki F, Nagata KI, Mizutani K. Prdm16 is crucial for progression of the multipolar phase during neural differentiation of the developing neocortex. Development. 2017;144(3):385-399PMID: 27993981 [21] Miyoshi G, Fishell G. Dynamic FoxG1 expression coordinates the integration of multipolar pyramidal neuron precursors into the cortical plate. Neuron. 2012;74(6):1045-58. PMID: 22726835 [22] Ohtaka-Maruyama C, Hirai S, Miwa A, Heng JI, Shitara H, Ishii R, Taya C, Kawano H, Kasai M, Nakajima K, Okado H. RP58 regulates the multipolar-bipolar transition of newborn neurons in the developing cerebral cortex. Cell Rep. 2013;3(2):458-71. PMID: 23395638 [23] Hansen DV, Lui JH, Parker PR, Kriegstein AR. Neurogenic radial glia in the outer subventricular zone of human neocortex. Nature. 2010;464(7288):554-561. PMID: 20154730 [24] Fietz SA, Kelava I, Vogt J, Wilsch-Bräuninger M, Stenzel D, Fish JL, Corbeil D, Riehn A, Distler W, Nitsch R, Huttner WB. OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are epithelial-like and expand by integrin signaling. Nat Neurosci. 2010;13(6):690-9. PMID: 20436478