神経前駆細胞

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英語名:neural progenitor cell


神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。


神経前駆細胞とは

 複雑な大脳皮質は哺乳類の脳の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、神経上皮に生じた神経幹細胞が分裂して数を増やし、やがて未分化型前駆細胞(radial gliaあるいはapical progenitor)、中間型前駆細胞(basal progenitorあるいはintermediate progenitor)、およびoRG細胞(OSVZ radial glia-like cell)などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる [1]
 実際、前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており [2]、例えば、β-cateninのトランスジェニックマウスの大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が2倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている[3]


未分化型前駆細胞と中間型幹細胞

 哺乳類の胎生期大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が脳室帯のapical面において自己複製を伴う非対称分裂を行い[4][5][6]、将来の神経細胞もしくは中間型前駆細胞を生じる。
 この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側である脳室下帯で1〜3回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“neurogenic transient amplifying cells”の一種と考えられている[7]。この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、領野形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”[8]では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生初期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている[9][10]。また、“intermediate progenitor hypothesis”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が霊長類における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている[11]。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーであるTbr2(T-box brain protein 2)のヒトにおける変異は、大脳皮質形成不全との関連性が指摘されており[12]、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり[13]、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数(50〜95%)が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている[14]。これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unitから神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。


未分化型前駆細胞と中間型幹細胞を特徴付ける分子機構

 それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか?
 未分化型前駆細胞の維持・増殖にはNotchシグナルが重要な役割を果たすことが知られている[15]。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルをHes1の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー(Tbr2など)の発現が抑制すること[16]、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること[17]から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。
 また、Fringe等による糖鎖修飾や細胞内カルシウム濃度がNotchシグナルの調節に関与する可能性が近年報告されているが、未分化型前駆細胞はbFGFによって細胞内カルシウム濃度が上昇するが、EGF刺激では同様のことが観察されない一方で、中間型前駆細胞はbFGF、EGFいずれによっても細胞内カルシウム濃度の上昇が確認されている[18]。つまり、脳室下帯に位置する中間型前駆細胞はEGF反応性が高いことから、細胞内カルシウム濃度の調節が中間型前駆細胞の発生に関与している可能性も示唆される。


多極性細胞

 一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞(将来の神経細胞)は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態(多数の突起を持つ)細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている[6][19]。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する細胞系譜と、中間型前駆細胞にならずに直接、多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている[20]。また、最近の研究で、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、ミトコンドリア局在型の活性酸素種の量が大きく減少することが見出されており[21]、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている[21][22][23]]。


oRG細胞

 さらに最近の研究から、ヒトなどの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった[1][24][25]。この前駆細胞はoRG細胞とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。
 今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。


関連項目

・未分化型前駆細胞
・中間型前駆細胞
・oRG細胞
・radial glia
・apical progenitor
・basal progenitor
・intermediate progenitor
・OSVZ radial glia-like cell
・多極性細胞
・大脳皮質の発生


参考文献

  1. 1.0 1.1 Fietz, S.A., & Huttner, W.B. (2011).
    Cortical progenitor expansion, self-renewal and neurogenesis-a polarized perspective. Current opinion in neurobiology, 21(1), 23-35. [PubMed:21036598] [WorldCat] [DOI]
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  2. Rakic, P. (1995).
    A small step for the cell, a giant leap for mankind: a hypothesis of neocortical expansion during evolution. Trends in neurosciences, 18(9), 383-8. [PubMed:7482803] [WorldCat] [DOI]
  3. Chenn, A., & Walsh, C.A. (2002).
    Regulation of cerebral cortical size by control of cell cycle exit in neural precursors. Science (New York, N.Y.), 297(5580), 365-9. [PubMed:12130776] [WorldCat] [DOI]
  4. Miyata, T., Kawaguchi, A., Okano, H., & Ogawa, M. (2001).
    Asymmetric inheritance of radial glial fibers by cortical neurons. Neuron, 31(5), 727-41. [PubMed:11567613] [WorldCat] [DOI]
  5. Miyata, T., Kawaguchi, A., Saito, K., Kawano, M., Muto, T., & Ogawa, M. (2004).
    Asymmetric production of surface-dividing and non-surface-dividing cortical progenitor cells. Development (Cambridge, England), 131(13), 3133-45. [PubMed:15175243] [WorldCat] [DOI]
  6. 6.0 6.1 Konno, D., Shioi, G., Shitamukai, A., Mori, A., Kiyonari, H., Miyata, T., & Matsuzaki, F. (2008).
    Neuroepithelial progenitors undergo LGN-dependent planar divisions to maintain self-renewability during mammalian neurogenesis. Nature cell biology, 10(1), 93-101. [PubMed:18084280] [WorldCat] [DOI]
    引用エラー: 無効な <ref> タグ; name "ref6"が異なる内容で複数回定義されています
  7. Noctor, S.C., Martínez-Cerdeño, V., Ivic, L., & Kriegstein, A.R. (2004).
    Cortical neurons arise in symmetric and asymmetric division zones and migrate through specific phases. Nature neuroscience, 7(2), 136-44. [PubMed:14703572] [WorldCat] [DOI]
  8. Smart, I.H., & Smart, M. (1982).
    Growth patterns in the lateral wall of the mouse telencephalon: I. Autoradiographic studies of the histogenesis of the isocortex and adjacent areas. Journal of anatomy, 134(Pt 2), 273-98. [PubMed:7076556] [PMC] [WorldCat]
  9. Tarabykin, V., Stoykova, A., Usman, N., & Gruss, P. (2001).
    Cortical upper layer neurons derive from the subventricular zone as indicated by Svet1 gene expression. Development (Cambridge, England), 128(11), 1983-93. [PubMed:11493521] [WorldCat]
  10. Zimmer, C., Tiveron, M.C., Bodmer, R., & Cremer, H. (2004).
    Dynamics of Cux2 expression suggests that an early pool of SVZ precursors is fated to become upper cortical layer neurons. Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991), 14(12), 1408-20. [PubMed:15238450] [WorldCat] [DOI]
  11. Kriegstein, A., Noctor, S., & Martínez-Cerdeño, V. (2006).
    Patterns of neural stem and progenitor cell division may underlie evolutionary cortical expansion. Nature reviews. Neuroscience, 7(11), 883-90. [PubMed:17033683] [WorldCat] [DOI]
  12. Baala, L., Briault, S., Etchevers, H.C., Laumonnier, F., Natiq, A., Amiel, J., ..., & Lyonnet, S. (2007).
    Homozygous silencing of T-box transcription factor EOMES leads to microcephaly with polymicrogyria and corpus callosum agenesis. Nature genetics, 39(4), 454-6. [PubMed:17353897] [WorldCat] [DOI]
  13. Wu, S.X., Goebbels, S., Nakamura, K., Nakamura, K., Kometani, K., Minato, N., ..., & Tamamaki, N. (2005).
    Pyramidal neurons of upper cortical layers generated by NEX-positive progenitor cells in the subventricular zone. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(47), 17172-7. [PubMed:16284248] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. Haubensak, W., Attardo, A., Denk, W., & Huttner, W.B. (2004).
    Neurons arise in the basal neuroepithelium of the early mammalian telencephalon: a major site of neurogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(9), 3196-201. [PubMed:14963232] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. Hitoshi, S., Alexson, T., Tropepe, V., Donoviel, D., Elia, A.J., Nye, J.S., ..., & van der Kooy, D. (2002).
    Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells. Genes & development, 16(7), 846-58. [PubMed:11937492] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. Shimojo, H., Ohtsuka, T., & Kageyama, R. (2008).
    Oscillations in notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. Neuron, 58(1), 52-64. [PubMed:18400163] [WorldCat] [DOI]
  17. Mizutani, K., Yoon, K., Dang, L., Tokunaga, A., & Gaiano, N. (2007).
    Differential Notch signalling distinguishes neural stem cells from intermediate progenitors. Nature, 449(7160), 351-5. [PubMed:17721509] [WorldCat] [DOI]
  18. Maric, D., Maric, I., Chang, Y.H., & Barker, J.L. (2003).
    Prospective cell sorting of embryonic rat neural stem cells and neuronal and glial progenitors reveals selective effects of basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor on self-renewal and differentiation. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(1), 240-51. [PubMed:12514221] [PMC] [WorldCat]
  19. Tabata, H., & Nakajima, K. (2003).
    Multipolar migration: the third mode of radial neuronal migration in the developing cerebral cortex. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(31), 9996-10001. [PubMed:14602813] [PMC] [WorldCat]
  20. Tabata, H., Kanatani, S., & Nakajima, K. (2009).
    Differences of migratory behavior between direct progeny of apical progenitors and basal progenitors in the developing cerebral cortex. Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991), 19(9), 2092-105. [PubMed:19150920] [WorldCat] [DOI]
  21. 21.0 21.1 Inoue, M., Iwai, R., Tabata, H., Konno, D., Komabayashi-Suzuki, M., Watanabe, C., ..., & Mizutani, K.I. (2017).
    Prdm16 is crucial for progression of the multipolar phase during neural differentiation of the developing neocortex. Development (Cambridge, England), 144(3), 385-399. [PubMed:27993981] [WorldCat] [DOI]
  22. Miyoshi, G., & Fishell, G. (2012).
    Dynamic FoxG1 expression coordinates the integration of multipolar pyramidal neuron precursors into the cortical plate. Neuron, 74(6), 1045-58. [PubMed:22726835] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  23. Ohtaka-Maruyama, C., Hirai, S., Miwa, A., Heng, J.I., Shitara, H., Ishii, R., ..., & Okado, H. (2013).
    RP58 regulates the multipolar-bipolar transition of newborn neurons in the developing cerebral cortex. Cell reports, 3(2), 458-71. [PubMed:23395638] [WorldCat] [DOI]
  24. Hansen, D.V., Lui, J.H., Parker, P.R., & Kriegstein, A.R. (2010).
    Neurogenic radial glia in the outer subventricular zone of human neocortex. Nature, 464(7288), 554-561. [PubMed:20154730] [WorldCat] [DOI]
  25. Fietz, S.A., Kelava, I., Vogt, J., Wilsch-Bräuninger, M., Stenzel, D., Fish, J.L., ..., & Huttner, W.B. (2010).
    OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are epithelial-like and expand by integrin signaling. Nature neuroscience, 13(6), 690-9. [PubMed:20436478] [WorldCat] [DOI]