「トポグラフィックマッピング」の版間の差分

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英語名:Topographic fine tuning  
英語名:Topographic fine tuning  


 トポグラフィックファインチューニングは正確には2つの分けることのできる概念を含んでいる言葉と考えられる。1つはトポグラフィックマッピング、topographic mappingで、もう1つはその過程の1つである神経活動依存性ファインチューニング、activity dependent fine tuningである。ここではより広い意味で使われる方であるトポグラフィックマッピングについて主に述べることにする。トポグラフィックマップとはもともと「地形図」という意味であるが、トポグラフィックマッピングは「神経地図形成」と訳され、神経細胞の投射が地形図を作製するように特異的な配置をなす過程をさす。端的に言えばある特定の身体の位置からの情報を担う神経の軸索が、ある特定の配置をその系路内で取り、脳内のある特定の標的に到達した際に、その投射が標的領域内で特定の配置を取る過程である(逆に脳の運動野のある位置に存在する神経細胞からの軸索がある特定の身体の位置に投射する場合、脳内の運動野でトポグラフィックな分布があるといえる)。一番単純な例は、脊髄から視床へ上行する脊髄視床路で末梢から脊髄に入る高さによってその系路内での配置が決まるというものであろう。また、有名なものにはモントリオールのWilder Penfieldによる大脳皮質の感覚野と運動野におけるどの部位が体のどの部位の感覚、運動に対応するかを人の脳でマッピングしたものがある(cortical homunculus)(図1)。これは脳のどこを刺激すると体のどこが動くか、また、脳のどこを刺激するとどこが感じたように感じるかを脳外科手術中の患者さんの脳でマッピングしたもので、1951年に出版されたこのデータは現在でもそのまま通用する正確なものである。
 トポグラフィックファインチューニングは正確には2つの分けることのできる概念を含んでいる言葉と考えられる。1つはトポグラフィックマッピング、topographic mappingで、もう1つはその過程の1つである神経活動依存性ファインチューニング、activity dependent fine tuningである。ここではより広い意味で使われる概念で後者の過程もその一部として含めるトポグラフィックマッピングについて主に述べることにする。トポグラフィックマップとはもともと「地形図」という意味であるが、トポグラフィックマッピングは「神経地図形成」と訳され、神経細胞の投射が地形図を作製するように特異的な配置をなす過程をさす。端的に言えばある特定の身体の位置からの情報を担う神経の軸索が、ある特定の配置をその系路内で取り、脳内のある特定の標的に到達した際に、その投射が標的領域内で特定の配置を取る過程である(逆に脳の運動野のある位置に存在する神経細胞からの軸索がある特定の身体の位置に投射する場合、脳内の運動野でトポグラフィックな分布があるといえる)。一番単純な例は、脊髄から視床へ上行する脊髄視床路で末梢から脊髄に入る高さによってその系路内での配置が決まるというものであろう。また、有名なものにはモントリオールのWilder Penfieldによる大脳皮質の感覚野と運動野におけるどの部位が体のどの部位の感覚、運動に対応するかを人の脳でマッピングしたものがある(cortical homunculus)(図1)。これは脳のどこを刺激すると体のどこが動くか、また、脳のどこを刺激するとどこが感じたように感じるかを脳外科手術中の患者さんの脳でマッピングしたもので、1951年に出版されたこのデータは現在でもそのまま通用する正確なものである。
 感覚系のトポグラフィックマッピングには大きく分けて2つの過程がある。一つは神経細胞の軸索が標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する神経活動に依存しない(様々な標的認識分子による)メカニズムで、もう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の(ひいてはシナプス形成の)リファインメントの過程である(これが神経活動依存性ファインチューニングである)。トポグラフィクマッピングは感覚系での情報処理の基本となる構造を形成するものである。
 感覚系のトポグラフィックマッピングには大きく分けて2つの過程がある。一つは神経細胞の軸索が標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する神経活動に依存しない(様々な標的認識分子による)メカニズムで、もう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の(ひいてはシナプス形成の)リファインメントの過程である(これが神経活動依存性ファインチューニングである)。トポグラフィクマッピングは特に感覚系での情報処理の基本となる構造を形成するものである。


図1Wilder Penfieldによるcortical homunculus 
図1Wilder Penfieldによるcortical homunculus 
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=== 視覚系  ===
=== 視覚系  ===


 ここでは特にマウスについてまとめる。網膜から視蓋/上丘への投射がトポグラフィックになっていることはよく知られている。この形成には幾つかの過程があり、様々な分子が関与しているが、基本的にはSperryの仮説の様に分子が濃度勾配を呈して発現していることによる。まず、網膜の視神経細胞の軸索は視蓋/上丘に入り、将来の標的位置よりも後ろへオーバーシュートして伸長することが知られている。その後、軸索が網膜内の耳側−鼻側の軸内のどこの位置からでているかで視蓋/上丘での前後軸に沿った正しい位置で、EphAs-EphrinAsの濃度勾配によって、軸索からinterstitial branchingがおこり、その後そのbranchが、今度は網膜内の背側−腹側軸によって視蓋/上丘の内側−外側の軸に沿った、EphAs-EphrinAsとは異なる分子の濃度勾配(EphBs-EphrinBs)で、正しい最終集結点に導かれる。ここまでは神経活動に依存せずにおこる。その後、更なるマップのリファインメント(標的領域がさらに集束する)が起こるがこれには神経活動が必要であり、ウェーブ状に発生する網膜内での自発的な電気活動の存在が重要であることが示されている(図4)<ref><pubmed>16022599</pubmed></ref>。  
 ここではマウスについてまとめる。網膜から視蓋/上丘への投射がトポグラフィックになっていることはよく知られている。この形成には幾つかの過程があり、様々な分子が関与しているが、基本的にはSperryの仮説の様に分子が濃度勾配を呈して発現していることによる。まず、網膜の視神経細胞の軸索は視蓋/上丘に入り、将来の標的位置よりも後ろへオーバーシュートして伸長することが知られている。その後、軸索が網膜内の耳側−鼻側の軸内のどこの位置からでているかで視蓋/上丘での前後軸に沿った正しい位置で、EphAs-EphrinAsの濃度勾配によって、軸索からinterstitial branchingがおこり、その後そのbranchが、今度は網膜内の背側−腹側軸によって視蓋/上丘の内側−外側の軸に沿った、EphAs-EphrinAsとは異なる分子の濃度勾配(EphBs-EphrinBs)で、正しい最終集結点に導かれる。ここまでは神経活動に依存せずにおこる。その後、更なるマップのリファインメント(標的領域がさらに集束する)が起こるがこれには神経活動が必要であり、ウェーブ状に発生する網膜内での自発的な電気活動の存在が重要であることが示されている(図4)<ref><pubmed>16022599</pubmed></ref>。  


 こういった過程に関わる分子の濃度勾配に関してはカウンターバランスを示す2つの濃度勾配が必要という考え方と、1つの濃度勾配がプッシュとプルと両方やれるという考え方とある。その他、もう一つの可能性として、軸索同士が競合するという可能性もあり、最近の知見では軸索同士の競合も視覚系におけるトポグラフィックマッピングに必要であるとされている<ref><pubmed>22065784</pubmed></ref>。    
 こういった過程に関わる分子の濃度勾配に関してはカウンターバランスを示す2つの濃度勾配が必要という考え方と、1つの濃度勾配がプッシュとプルと両方やれるという考え方とある。その他、もう一つの可能性として、軸索同士が競合するという可能性もあり、最近の知見では軸索同士の競合も視覚系におけるトポグラフィックマッピングに必要であるとされている<ref><pubmed>22065784</pubmed></ref>。    


 この他にも、外側膝状体と大脳皮質の視覚野でもトポグラフィックマップは形成されているがその分子メカニズムは視蓋/上丘ほどは明らかにされていない。ここで一つ注意しておきたいのは上記のニワトリの系は両眼視をする系ではないということである。したがって、Eph-ephrinによるChemoaffinityのメカニズムは概して対側に投射する軸索に当てはまるものである。マウスではヒトほど顕著ではないものの、両眼視をすることができ、したがって外側膝状体では対側の眼からの軸索の投射する場所と同側の眼からの軸索の投射する場所が存在し、結果として同じ視野フィールドからの情報が同じ側の視覚中枢に集束することになる。この場合、対側からの投射についてはニワトリと同じ様なメカニズムが当てはまると考えられるが、同側からの投射については対側と同じメカニズム(Eph-ephrin)が働くのかそれとも全く異なったメカニズムなのかについてはわかっていない。同側の投射は最初は領域内にある程度広がっているが発達の段階で最終的な標的に集束することが知られているが、この集束する過程には神経活動依存性のメカニズムが働いていることは明らかにされている。ヒトでは50%の投射が同側からであり、したがって上記で推測される対側の投射のメカニズム以外に、同側のトポグラフィックマッピングのメカニズム及び同側と対側の情報の統合のメカニズムが何らかの形で必要である。
 この他にも、外側膝状体と大脳皮質の視覚野でもトポグラフィックマップは形成されているがその分子メカニズムは視蓋/上丘ほどは明らかにされていない。ここで一つ注意しておきたいのは上記のニワトリの系は両眼視をする系ではないということである。したがって、Eph-ephrinによるChemoaffinityのメカニズムは対側に投射する軸索に当てはまるものである。マウスではヒトほど顕著ではないものの、両眼視をすることができ、したがって外側膝状体では対側の眼からの軸索の投射する場所と同側の眼からの軸索の投射する場所が存在し、結果として同じ視野フィールドからの情報が同じ側の視覚中枢に集束することになる。この場合、対側からの投射についてはニワトリと同じ様なメカニズムが当てはまると考えられるが、同側からの投射については対側と同じメカニズム(Eph-ephrin)が働くのかそれとも全く異なったメカニズムなのかについてはわかっていない。同側の投射は最初は領域内にある程度広がっているが発達の段階で最終的な標的に集束することが知られているが、この集束する過程には神経活動依存性のメカニズムが働いていることは明らかにされている。ヒトでは50%の投射が同側からであり、したがって上記で推測される対側の投射のメカニズム以外に、同側のトポグラフィックマッピングのメカニズム及び同側と対側の情報の統合のメカニズムが何らかの形で必要である。


 一方、外側膝状体と大脳皮質の視覚野の系でよく研究されているのはこれらの視覚中枢における右目と左目から投射を受けている部位の交互なストライプ状の配置である。大脳皮質においてはこのストライプ状にならんだカラムをを優位視覚性円柱ocular dominance columnという。猫で片方の眼を視覚の発達段階に閉じることでこのストライプのサイズに変化を与えることができるのでこれには神経活動依存的なメカニズムが関与していることが知られている。  
 一方、外側膝状体と大脳皮質の視覚野の系でよく研究されているのはこれらの視覚中枢における右目と左目から投射を受けている部位の交互なストライプ状の配置である。大脳皮質においてはこのストライプ状にならんだカラムをを優位視覚性円柱ocular dominance columnという。猫で片方の眼を視覚の発達段階に閉じることでこのストライプのサイズに変化を与えることができるのでこれには神経活動依存的なメカニズムが関与していることが知られている。  
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<br> [[Image:脳科学事典05.jpg|thumb|right|250px|<b>図5 嗅覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程とそのメカニズムの模式図</b><br />嗅球の前後軸に沿ったトポグラフィーは、嗅上皮細胞で発現されているオルファクトリーレセプターの違いによって形成されるSema3A/Neuropilin1の発現の差によって嗅球に達する前にソーティングされる。嗅球の背側腹側軸に沿ったトポグラフィーは、まず最初に嗅球に到着する線維の配置がrobo2/slit1のは告げんパターンによって背側に決定された後、その軸索内で発現の高いSema3Fによって、後から到着するNeuropilin2を強く発現する線維の位置を腹側に規定する。その後、神経活動に依存して嗅上皮細胞内で接着因子や反発因子の発現が制御され、それによって糸球体がきっちりとセグレゲートする。]]  
<br> [[Image:脳科学事典05.jpg|thumb|right|250px|<b>図5 嗅覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程とそのメカニズムの模式図</b><br />嗅球の前後軸に沿ったトポグラフィーは、嗅上皮細胞で発現されている嗅覚受容体の違いによって形成されるSema3A/Neuropilin1の発現の差によって嗅球に達する前にソーティングされる。嗅球の背側腹側軸に沿ったトポグラフィーは、まず最初に嗅球に到着する線維の配置がrobo2/slit1の発現パターンによって背側に決定された後、その軸索内で発現の高いSema3Fによって、後から到着するNeuropilin2を強く発現する線維の位置を腹側に規定する。その後、神経活動に依存して嗅上皮細胞内で接着因子や反発因子の発現が制御され、それによって糸球体がきっちりとセグレゲートする。]]  


=== 嗅覚系  ===
=== 嗅覚系  ===


 嗅覚系においてもトポグラフィックマッピングが行われることが知られているが、坂野らのグループによる精力的な研究によりその詳細な分子メカニズムが明らかにされてきている。匂いは[[嗅覚受容体]]で感知されるが、一つの嗅上皮細胞は一種類の嗅覚受容体を発現している。同じ嗅覚受容体を発現する細胞からの情報は嗅球の中の同じ糸球体に収束する必要がある。嗅覚受容体はヒトでは約350種類、マウスでは約1000種類の嗅覚受容体が存在し、嗅球上に嗅覚受容体の数に対応した糸球体を素子とする2次元マップが形成される。
 嗅覚系においてもトポグラフィックマッピングが行われることが知られているが、坂野らのグループによる精力的な研究によりその詳細な分子メカニズムが明らかにされてきている。匂いは[[嗅覚受容体]]で感知されるが、一つの嗅上皮細胞は一種類の嗅覚受容体を発現している。しかしながら、同じ嗅覚受容体を発現する細胞の嗅上皮内における分布はバラバラであるので、同じ嗅覚受容体を発現する細胞からの情報は嗅球の中の同じ糸球体に収束する必要がある。嗅覚受容体はヒトでは約350種類、マウスでは約1000種類の嗅覚受容体が存在し、嗅球上に嗅覚受容体の数に対応した糸球体を素子とする2次元マップが形成される。


 嗅球の中での嗅上皮細胞の軸索の配置は前後軸及び背側腹側の軸で決定されているが、背側腹側の軸での配列は嗅上皮内での配置によって決定される。前後軸に関してはどの嗅覚受容体が発現されているかによって産生されるcAMPの量が変わり、これによってSema3A/neuropilin1のカウンターバランスを示す濃度勾配が嗅上皮細胞の軸索内に発生し、これによって標的にたどり着く前にアクソンがソーティングされることによって、前後軸のどこに軸索が到着するかが決定される。背側腹側に関しては、まず、嗅上皮内でのrobo2の濃度勾配と嗅球内でのslit1の濃度勾配よってパイオニア軸索の嗅球での配置が背側に決定され、その後、嗅上皮細胞の軸索内でのSema3F/neuropilin2のカウンターバランスを示す濃度勾配によって嗅球内での背側腹側の位置が決まる。つまり、後から到着する軸索は先に到着した背側の軸索が発現するSema3Fによってより腹側に配置される(図5)。嗅覚の場合に特徴的なのは、アクソン−アクソンの相互作用が非常に重要な役割を果たしていることである。  
 嗅球の中での嗅上皮細胞の軸索の配置は前後軸及び背側腹側の軸で決定されているが、背側腹側の軸での配列は嗅上皮内での配置によって決定される。前後軸に関してはどの嗅覚受容体が発現されているかによって産生されるcAMPの量が変わり、これによってSema3A/neuropilin1のカウンターバランスを示す濃度勾配が嗅上皮細胞の軸索内に発生し、これによって標的にたどり着く前にアクソンがソーティングされることによって、前後軸のどこに軸索が到着するかが決定される。背側腹側に関しては、まず、嗅上皮内でのrobo2の濃度勾配と嗅球内でのslit1の濃度勾配よってパイオニア軸索の嗅球での配置が背側に決定され、その後、嗅上皮細胞の軸索内でのSema3F/neuropilin2のカウンターバランスを示す濃度勾配によって嗅球内での背側腹側の位置が決まる。つまり、後から到着する軸索は先に到着した背側の軸索が発現するSema3Fによってより腹側に配置される(図5)。嗅覚の場合に特徴的なのは、アクソン−アクソンの相互作用が非常に重要な役割を果たしていることである。 これはSperryのモデルとは少し異なり、嗅覚系では軸索間で自律的に制御されているということを示している。これは嗅球がなくてもある程度トポグラフィックマップが形成されるという事実とも合致する。嗅覚系では違う嗅覚受容体の情報が軸索によって伝えられているところが、視覚系においては位置情報以外は(網膜のどこからくるか以外は)同じ情報が伝えられているところが異なるのかもしれない。


 こういった過程で軸索が標的位置に到達しシナプスを形成したあと、嗅覚系でも視覚系と同様に神経活動依存的なリファインメントがおこる(隣同士の糸球体がきっちりとセグレゲートする)。この過程においては神経活動依存的にホモフィリック結合をする細胞接着因子Kirrel2/3と接着依存性の反発因子であるEphA5-EphrinA5がやはり濃度勾配を呈する形で発現し、それによって糸球体が相互にセグレゲートする(図3)<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。  
 こういった過程で軸索が標的位置に到達しシナプスを形成したあと、嗅覚系でも視覚系と同様に神経活動依存的なリファインメントがおこる(隣同士の糸球体がきっちりとセグレゲートする)。この過程においては神経活動依存的にホモフィリック結合をする細胞接着因子Kirrel2/3と接着依存性の反発因子であるEphA5-EphrinA5がやはり濃度勾配を呈する形で発現し、それによって糸球体が相互にセグレゲートする(図3)<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。  
 嗅覚系におけるトポグラフィックマッピングは様々な嗅覚受容体からの情報を処理するのに必要であるだけでなく、その匂いによって誘発される動物の行動を規定するのに重要であり、嗅球から脳のどこにつながるかということとトポグラフィックマッピングは密接に関わっている。


=== その他 ===
=== その他 ===
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