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=== アルツハイマー病  ===
=== アルツハイマー病  ===


 アルツハイマー病([[Alzheimer’s disease]]; AD)は、[[認知機能]]低下、[[人格]]の変化を主とする[[認知症]]の一種である。脳病理所見としては、びまん性の[[脳萎縮]]と大脳皮質に[[βアミロイド]](Aβ)の蓄積である[[老人斑]]と[[神経原線維変化]]を認める。ADの小動物モデルとして、家族性ADの原因遺伝子として同定された[[アミロイド前駆タンパク質]](amyloid precursor protein; APP)や[[プレセニリン]](presenilin)の変異体を発現させた遺伝子改変マウスがある。これらAD小動物モデルでは、EP1、EP2、EP4の欠損により[[Aβ42]]、[[Aβ40]]の産生や[[アミロイド斑]]の形成が減少することが示されている<ref name="ref76" /><ref name="ref82"><pubmed>22015313</pubmed></ref><ref name="ref83"><pubmed>22044482</pubmed></ref>。この変化に合致し、EP1欠損によりADモデルでの神経細胞死が減少し、[[受動的回避行動テスト]]における恐怖条件付けの障害が改善することが示されている<ref name="ref82" />。EP4欠損によりモリス[[水迷路]]試験における長期空間学習の障害が改善することも報告されている<ref name="ref83" />。
 アルツハイマー病([[Alzheimer’s disease]]; AD)は、[[認知機能]]低下、[[人格]]の変化を主とする[[認知症]]の一種である。脳病理所見としては、びまん性の[[脳萎縮]]と大脳皮質に[[βアミロイド]](Aβ)の蓄積である[[老人斑]]と[[神経原線維変化]]を認める。ADの小[[動物モデル]]として、家族性ADの原因遺伝子として同定された[[アミロイド前駆タンパク質]](amyloid precursor protein; APP)や[[プレセニリン]](presenilin)の変異体を発現させた遺伝子改変マウスがある。これらAD小動物モデルでは、EP1、EP2、EP4の欠損により[[Aβ42]]、[[Aβ40]]の産生や[[アミロイド斑]]の形成が減少することが示されている<ref name="ref76" /><ref name="ref82"><pubmed>22015313</pubmed></ref><ref name="ref83"><pubmed>22044482</pubmed></ref>。この変化に合致し、EP1欠損によりADモデルでの神経細胞死が減少し、[[受動的回避行動テスト]]における恐怖条件付けの障害が改善することが示されている<ref name="ref82" />。EP4欠損によりモリス[[水迷路]]試験における長期空間学習の障害が改善することも報告されている<ref name="ref83" />。


 培養細胞を用いた実験から、EP1、EP2、EP4が特異的な作用機序を介してAD病態に関わることが示唆されている。例えばEP1を欠損した[[初代培養神経]]細胞では、Aβ投与による細胞内[[CA2|Ca2]]+上昇と神経細胞死が減弱する<ref name="ref82" />。一方、HEK293細胞における過剰発現系を用いて、EP2やEP4の活性化がAβ産生を増強することが示された<ref name="ref84"><pubmed>19407341</pubmed></ref>。また、Aβによる神経細胞死はミクログリアの共培養により促進されるが、この作用はミクログリアのEP2に依存することが示されており<ref name="ref85"><pubmed>15793296</pubmed></ref>、ADの病態にミクログリアのEP2が関わる可能性も示唆されている。  
 培養細胞を用いた実験から、EP1、EP2、EP4が特異的な作用機序を介してAD病態に関わることが示唆されている。例えばEP1を欠損した[[初代培養神経]]細胞では、Aβ投与による細胞内[[CA2|Ca2]]+上昇と神経細胞死が減弱する<ref name="ref82" />。一方、HEK293細胞における過剰発現系を用いて、EP2やEP4の活性化がAβ産生を増強することが示された<ref name="ref84"><pubmed>19407341</pubmed></ref>。また、Aβによる神経細胞死はミクログリアの共培養により促進されるが、この作用はミクログリアのEP2に依存することが示されており<ref name="ref85"><pubmed>15793296</pubmed></ref>、ADの病態にミクログリアのEP2が関わる可能性も示唆されている。  

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