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1956年スイスの精神科医Kuhnは[[イミプラミン]]を[[うつ病]]患者に用い、イミプラミンが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にイミプラミンは抗うつ薬として発売された。発売当時、イミプラミンの作用機序は知られておらず、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxydase, MAO)阻害作用も極めて弱かった。イミプラミンが強力なノルアドレナリン[[再取り込み]]阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。イミプラミンの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が減少しているという仮説が提案された<ref name="ref1"><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物である[[メトキシヒドロキシフェニルグリコール]] (methoxyhydroxyphenyl glycol, MHPG)の尿中あるいは[[髄液]]中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。 | 1956年スイスの精神科医Kuhnは[[イミプラミン]]を[[うつ病]]患者に用い、イミプラミンが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にイミプラミンは抗うつ薬として発売された。発売当時、イミプラミンの作用機序は知られておらず、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxydase, MAO)阻害作用も極めて弱かった。イミプラミンが強力なノルアドレナリン[[再取り込み]]阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。イミプラミンの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が減少しているという仮説が提案された<ref name="ref1"><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物である[[メトキシヒドロキシフェニルグリコール]] (methoxyhydroxyphenyl glycol, MHPG)の尿中あるいは[[髄液]]中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。 | ||
イミプラミンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβ[[アドレナリン受容体]]数の減少（[[down-regulation]]）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>'''Sulser F'''<br>New perspectives on the mode of action of antidepressant drugs<br>''Trends Pharmacol Sci'' 1:92-94, 1979</ref> | イミプラミンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβ[[アドレナリン受容体]]数の減少（[[down-regulation]]）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>'''Sulser F'''<br>New perspectives on the mode of action of antidepressant drugs<br>''Trends Pharmacol Sci'' 1:92-94, 1979</ref>。但し、現在主力となっている抗うつ薬である[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]]（SSRI）や[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]（SNRI）はβアドレナリン受容体数の減少を惹起しない。 | ||
成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも[[海馬]][[歯状回]] | 成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも[[海馬]][[歯状回]][[顆粒細胞層]]、[[脳室下帯]]で神経細胞が幹細胞から増殖・分化していることが1990年代に明らかになった。特に海馬歯状回における[[神経新生]]は[[ストレス]]や[[副腎皮質ホルモン]]で減少し、抗うつ薬の慢性投与や[[電気けいれん療法]]の反復で増加することが実験的に明らかになり、神経新生は抗うつ薬の作用機序として注目されるようになった<ref><pubmed> 11750177 </pubmed></ref>。うつ病の動物モデルでは神経新生が減少し、抗うつ薬慢性投与で回復することが示唆されている。 | ||
最近のMRI研究では[[大うつ病性障害]]患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆される。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、[[Gs]]タンパク質を介して[[cAMP]]を増加させ、核内の[[cAMP response element binding protein]] (CREB)を[[リン酸化]]（活性化）し、海馬の新生細胞数を増加させる機序が動物実験で明らかとなった。すなわち、神経新生仮説はノルアドレナリン仮説の発展型であると言えるかもしれない。 | 最近のMRI研究では[[大うつ病性障害]]患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆される。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、[[Gs]]タンパク質を介して[[cAMP]]を増加させ、核内の[[cAMP response element binding protein]] (CREB)を[[リン酸化]]（活性化）し、海馬の新生細胞数を増加させる機序が動物実験で明らかとなった。すなわち、神経新生仮説はノルアドレナリン仮説の発展型であると言えるかもしれない。 | ||
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=== セロトニン仮説 === | === セロトニン仮説 === | ||
1）うつ病患者で脳脊髄液中のセロトニンの代謝物[[5-ヒドロキシインドール酢酸]] (5-hydroxyindole acetic acid, 5-HIAA)の低下が見られること、2）セロトニンの前駆物質である[[wikipedia:JA:トリプトファン|トリプトファン]]を[[モノアミン酸化酵素阻害剤]]に併用すると抗うつ作用が増強することなどから、うつ病患者の脳ではセロトニン神経伝達の機能低下が起きているという仮説が提案された<ref><pubmed> 4169954 </pubmed></ref>。さらに、一部の三環系抗うつ薬はセロトニンの神経終末への再取り込みを阻害することも明らかとなった | 1）うつ病患者で脳脊髄液中のセロトニンの代謝物[[5-ヒドロキシインドール酢酸]] (5-hydroxyindole acetic acid, 5-HIAA)の低下が見られること、2）セロトニンの前駆物質である[[wikipedia:JA:トリプトファン|トリプトファン]]を[[モノアミン酸化酵素阻害剤]]に併用すると抗うつ作用が増強することなどから、うつ病患者の脳ではセロトニン神経伝達の機能低下が起きているという仮説が提案された<ref><pubmed> 4169954 </pubmed></ref>。さらに、一部の三環系抗うつ薬はセロトニンの神経終末への再取り込みを阻害することも明らかとなった<ref><pubmed> 5351984 </pubmed></ref>。いくつかのSSRIが1980年代より精神科臨床で広く使用される様になってきた（日本では1999年より）。現在SSRIはうつ病治療では第一選択薬となり、もっとも多く使われている抗うつ薬の種類である。SSRIはセロトニン以外のモノアミン再取り込み阻害作用をほとんど持たないため、シナプス間隙のセロトニンを増やすことがうつ病を改善することにつながると考えられる。 | ||
しかし、大うつ病性障害患者における脳脊髄液中の5-HIAA濃度低下を支持しない研究も報告されている<ref name="ref2">'''高橋良'''<br>神経化学<br>現代精神医学大系：躁うつ病（高橋良、鳩谷龍編），pp101-122, 中山書店，東京，1979</ref>。さらに、抗うつ薬による細胞外セロトニン濃度増加は単回投与でも得られるが、抗うつ効果が十分にえられるためには数週間要するということは、薬理作用と臨床効果の間に矛盾が生じているのではないかという批判も初期のセロトニン仮説に対してあった。 | しかし、大うつ病性障害患者における脳脊髄液中の5-HIAA濃度低下を支持しない研究も報告されている<ref name="ref2">'''高橋良'''<br>神経化学<br>現代精神医学大系：躁うつ病（高橋良、鳩谷龍編），pp101-122, 中山書店，東京，1979</ref>。さらに、抗うつ薬による細胞外セロトニン濃度増加は単回投与でも得られるが、抗うつ効果が十分にえられるためには数週間要するということは、薬理作用と臨床効果の間に矛盾が生じているのではないかという批判も初期のセロトニン仮説に対してあった。 | ||
抗うつ薬、特に三環系抗うつ薬を[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]に慢性投与すると脳内のβアドレナリン受容体や[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>2</sub>]]受容体数が減少する。したがって、大うつ病性障害患者の脳ではこれらの受容体（特に5-HT<sub>2</sub> | 抗うつ薬、特に三環系抗うつ薬を[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]に慢性投与すると脳内のβアドレナリン受容体や[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>2</sub>]]受容体数が減少する。したがって、大うつ病性障害患者の脳ではこれらの受容体（特に5-HT<sub>2</sub>受容体）の感受性が亢進している可能性が指摘された。「うつ病の素因を持つ者ではセロトニン合成の低下があり、セロトニン受容体の感受性亢進が生じて平衡を保っていて、ストレスによりセロトニンが放出されるとうつ病に陥る」といううつ病のセロトニン受容体過感受性仮説がAprisonとTakahashiにより1978年に提唱された<ref name="ref2" />。この仮説は上述のセロトニン仮説の修正版といえる。さらにその後、[[wikipedia:JA:血小板|血小板]]の5-HT<sub>2A</sub>受容体機能が、[[メランコリー型]]の大うつ病性障害や[[双極性障害]]で亢進していることが複数の研究グループにより報告された。 | ||
ノルアドレナリン仮説の項目でも述べたが、最近はSSRIの慢性投与が動物実験で海馬の神経新生を促進することが報告され、SSRIの作用機序として注目されている。SSRIの神経新生に対する効果も、セロトニンを介していると考えられている<ref><pubmed> 12907793 </pubmed></ref>。 | |||
=== ドーパミン仮説 === | === ドーパミン仮説 === | ||