軸索分岐のソースを表示

{{box|text=　軸索分岐は、脳の発生期に軸索が多数の標的ニューロンと結合するために必要なプロセスである。分岐は細胞外シグナルによってトリガーされ、軸索内のシグナル伝達系を介して、最終的には細胞骨格の再編によって引き起こされる。軸索分岐の数や複雑さは、細胞外シグナルによって制御されるが、ニューロンの電気的活動によっても変化する。このように、軸索分岐は神経回路形成の先天的・後天的な制御の根幹をなしている。}}

== 構造 ==
　ニューロンの細胞体を起源とする軸索は脳の発生期に成長し、枝分かれを形成することによって多数の標的細胞と結合する。軸索分岐（axon branching）は、その様式によって紋切型分岐（stereotyped branching）と終末分岐（terminal branching）に分けることができる。紋切型分岐では、軸索はその経路上に位置する特定の脳部位あるいは局所領域において側枝（collateral）を形成する。例えば、大脳皮質運動野の第5層ニューロンから発する軸索は脊髄に投射するが、その途中で枝分かれを作り中脳や後脳のニューロンと結合する<ref name=OLeary1988><pubmed>3272157</pubmed></ref>（'''図1A'''）。この分岐パターンは個体さらには種を越えても保存されている。一方、終末分岐では、軸索は標的領域に位置する複数の細胞とシナプス結合を形成するために、様々な数や複雑さで枝分かれを形成する。'''図1B'''に示すように、主軸索から数本の娘枝が出現し、それらの娘枝から孫枝が出現すると言った様式で込み入った枝が形成されるが、その数や複雑さは一定ではない。視覚系における網膜から中継核である外側膝状体（lateral geniculate nucleus, LGN）への投射やLGNから大脳皮質視覚野への投射における軸索分岐はこの終末分岐にあたる。紋切り型分岐によって出現した枝もその末端では終末分岐を形成し、多数の標的細胞と結合する（'''図1A'''）。

== 構成 ==
　軸索分岐は主として発生期に形成されるが、紋切型分岐が主として神経回路形成の初期に形成されるのに対して、終末分岐は回路形成の比較的後期に作り出される。いずれのモードにおいても、枝は成長途上の軸索先端（成長円錐）よりも後方から出現することがほとんどで、いわゆる側枝分岐（collateral branching）の様相を呈する<ref name=Yamamoto1997><pubmed>9133388</pubmed></ref> 。また、軸索分岐はシナプス形成と連動し、発生期に軸索上に形成される前シナプスが起点となって枝が出現することが報告されている<ref name=Matsumoto2016><pubmed>26061995</pubmed></ref><ref name=Ruthazer2003><pubmed>12843386</pubmed></ref> 。

　分岐によって形成された枝は必ずしも固定化されている訳ではない。終末分岐では、生成された枝の中には、さらに成長を遂げるものもあれば、退縮したり消滅したりするものもある。実際、終末分岐で枝が複雑化する過程においては、枝は単に増えるだけでなく、一旦形成された枝が消える過程も同時平行的に生じている<ref name=Uesaka2007><pubmed>17494708</pubmed></ref> 。また、余分に形成された枝が局所的に消失する過程（刈り込み, pruning）があることも知られている<ref name=Hashimoto2009><pubmed>19607796</pubmed></ref> 。このように、軸索分岐は正と負の２つの要因によって制御されている。

== 分子機構 ==
=== 細胞外シグナル ===
　軸索分岐は細胞自律的に生ずることもあり得るが、細胞外シグナルによって誘導される。様々な分子が分岐形成に関与することが示されているが、基本的には軸索分岐に対して促進的に働く分子と抑制的に働く分子に分けることができる<ref name=Bilimoria2013><pubmed>22179123</pubmed></ref><ref name=Gibson2011><pubmed>21177340</pubmed></ref> 。神経成長因子（nerve growth factor）、脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor）や軸索ガイダンス分子であるネトリン（Netrin-1）、スリット（Slit2）、ウィント（Wnt3A, Wnt5A）は分岐を促進させ、一方セマフォリン（semaphorin3A）やエフリン（ephrinA, B）が分岐形成に抑制的に働く。これらの分子は、それぞれの受容体を介して、最終的に軸索内の細胞骨格の再編を制御する（以下参照、図２）。

　これら正負の細胞外シグナル分子が時空間的に適切に配置されることによって、軸索分岐が制御される。ただし、細胞タイプや発生時期の違いによる受容体分子の発現パターン、あるいは複数の細胞外シグナルとの相互作用などによって、個々の細胞外シグナルの作用は一様ではないと考えられる。また、分岐形成は枝の初期生成とその後の枝成長、ならびに主軸索成長との関連性など複数の要素から成るが、それぞれの分子がどの局面に関わるかについては必ずしも分かっていない。

=== 細胞骨格制御 ===
　細胞外シグナルは成長中の軸索の細胞膜に分布する受容体に結合し、細胞内シグナル伝達系を介して、最終的に細胞骨格を変化させることによって分岐が生ずる<ref name=Gallo2011><pubmed>21308993</pubmed></ref><ref name=Kalil2014><pubmed>24356070</pubmed></ref> 。まず、軸索の局所領域でアクチンフィラメントが集積し（アクチンパッチ）、重合促進酵素の働きによってより長いアクチンフィラメントが作られ、フィロポディア（糸状仮足）と呼ばれる小突起が形成される（'''図2'''）。一方、微小管は微小管結合タンパク（microtubule associated proteins, MAPs）により断片化や重合の制御を受けながら、アクチンフィラメントに沿ってフィロポディアに侵入し、より太く長い分枝へと成長する（'''図2'''）。

　細胞骨格を制御する細胞内シグナル伝達系には幾つもの経路があるが、その中の一つ低分子量GTPase群は（RhoA, Rac1, cdc42など）、細胞骨格タンパクの再編を制御する舵取り役になる。特に、RhoAの機能を増大または減少させることによって軸索分岐が促進あるいは抑制されることが示されている<ref name=Hall2010><pubmed>20182621</pubmed></ref> 。さらに、これらの低分子量GTPaseは様々な受容体からの細胞外シグナルを統括することができるため、軸索分岐の多様な制御が可能になると考えられる。

　枝形成はシナプス形成とも連動し、プレシナプスに集積する分子との相互作用も重要な要素になり得る。また、ミトコンドリアの局在によって分岐が誘導されることが報告され、軸索内での局所的なタンパク合成との関連性が注目されている<ref name=Courchet2013><pubmed>23791179</pubmed></ref> 。

== 神経活動依存性 ==
　軸索分岐は発火活動やシナプス活動と言った神経活動によっても変化する。ただし、影響を受けるのは主として終末分岐であり、紋切型分岐はそれに左右されることはない。LGN軸索は大脳皮質視覚野で終末分岐を形成するが、その発火活動を抑制することによって分岐は減少する。in vitroの実験においても、LGNや大脳皮質ニューロンの軸索分岐は神経活動を低下させることで抑制され、発火活動を増大させることによって促進される<ref name=Matsumoto2016><pubmed>26061995</pubmed></ref> 。しかし、逆に作用するケースもある。網膜からLGNや上丘（superior colliculus）への投射においては、神経活動を抑制することによって枝分かれの数や範囲が増大する<ref name=McLaughlin2003><pubmed>14687549</pubmed></ref><ref name=Sretavan1988><pubmed>2461517</pubmed></ref> 。このように、神経活動による作用は、神経系や発生段階の違い、あるいは軸索と標的細胞との相互作用によって異なる。また、網膜からLGNへの投射においては、神経活動に依存してミクログリアがプレシナプスを貪食して刈込を促進することから<ref name=Schafer2012><pubmed>22632727</pubmed></ref> 、軸索と標的細胞以外の要因も神経活動依存的な分岐形成に重要な役割を果たしている。

　神経活動が軸索分岐を制御するためには、それが分子シグナルに変換される必要がある。一般に神経活動は特定の転写調節因子を介して、その下流に位置する効果分子の発現を制御する<ref name=Yamamoto2012><pubmed>22607005</pubmed></ref> 。このメカニズムによって、細胞外シグナルの発現や細胞骨格制御に必要な制御因子の発現や活性化が制御されていると考えられる。

== 参考文献 ==
<references />