「核内受容体」の版間の差分

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DNA binding domain (DBD)
	Crystallographic structure of the human progesterone receptor DNA-binding domain dimer (cyan and green) complexed with double strained DNA (magenta). Zinc atoms of are depicted as grey spheres.
Identifiers
Symbol	zf-C4
Pfam	PF00105
InterPro	IPR001628
SMART	SM00399
PROSITE	PDOC00031
SCOP	1hra
SUPERFAMILY	1hra
CDD	cd06916
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2012年8月16日 (木) 11:18時点における版

英語名：nuclear receptor　英略語：NR　独：Kernrezeptoren　仏：récepteur nucléaire　

　核内受容体は、ステロイドや甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDなどの受容体であり、主に、リガンドが結合すると細胞質から核内へ移行して転写調節因子としてはたらく^[2]。リガンドの不明な核内受容体、リガンド結合とは別のしくみで活性が調節される核内受容体もある^[3]。ヒトで48の遺伝子にコードされており、代謝、恒常性、分化、成長、発生、老化、生殖などの機能を担う。

研究の歴史、背景

1985年　ヒト GRのクローニング^[3]
1986年　ヒトERαのクローニング
ウイルスガン遺伝子のv-erbAとホルモン受容体とに、相同性のあることがわかった。
1986年　TRがv-erbAであることが明らかにされた。
その後、MR, PR, AR, 脂溶性ビタミンA, Dの受容体のクローニングが相次いだ。配列相同性からオーファン核内受容体が多くクローニングされた。
PXR（1998年）やPNR (1999年)が、遺伝子情報（ESTデータベース）をもとに発見された最後のNRメンバーとなった。
2001年　ヒトゲノムが明らかにされ、核内受容体はヒトでは48遺伝子、マウスでは49遺伝子にコードされることがわかった。

構造

図1. 核内受容体の基本構造^[3]^[4]

図2. 核内受容体の2量体化とDNA結合配列の3つのパターン^[4]
ホモダイマー化したGRなどホルモン受容体は、パリンドローム（回文配列）状に並んだ2つのホルモン応答エレメント(HRE)に結合する。ヘテロダイマー化したRXRと他の核内受容体(XR)は、同方向に並んだ（ダイレクトリピート）2つのHREに結合する。ERRなどオーファン受容体は、モノマーのまま1つのHRE（ハーフサイト）に結合する。

　N末端にAF-1領域 (かつてA/Bドメインと呼ばれた)があり、リガンド非依存的に転写活性化作用をもつ。AF-1は、核内受容体間で多様性に富む領域である。中央部にDNA結合領域 (DBD) (C) があり、2つのジンクフィンガーモチーフ（70アミノ酸）から成る。DBDは、受容体間のホモロジーが高い。C末端側にリガンド結合領域 (LBD) (E)（250アミノ酸）をもつ。LBDのC末端 (F領域) にあるαヘリックスをAF-2ヘリックスといい、受容体の活性調節に関係がある。構造の特殊なNRとして、A/B領域を欠くもの（HNF4g）、A/B, C領域を欠くもの（SHP）がある。D領域はヒンジ領域で、DBDとLBDの連結部位である。

　核内受容体は通常2量体、ホモダイマー（ステロイド受容体）あるいはヘテロダイマー（RXRとPPARs, LXR, FXRなど）を形成して転写調節を行う（図2）。単量体でDNAに結合するもの（ERR, LRH1, SF1, NGFIB）もある。HNF4sやNGFIBは、リガンド結合とは無関係に活性化されており、これらはオーファン核内受容体と呼ばれる。

核内受容体スーパーファミリー

分子系統樹に基づく分類

　分子系統樹から7つのサブファミリー(NR0〜6)に分類され、個々の慣用名に対応する正式名がある^[5]（表1）。サブファミリー0 (NR0)は、DNA結合領域（DBD, C領域）またはリガンド結合領域(LBD, E領域)の一方しか持たないもので、例えばSHPはLBDしか持たずNR0B2と呼ばれる。各サブファミリーはさらにA, B,,,のグループに分けられ、1つのグループはパラログによって構成される。例えば、甲状腺ホルモン受容体 (TR) はサブファミリー1グループA (NR1A)で、TRαはNR1A1, TRβはNR1A2となる。また、例えばNR5A1a (=SF1)とNR5A1b(ELP)とは、同じ遺伝子からスプライシングの違いによってできた異なったアイソフォームである。

サブファミリー		グループ		メンバー
サブファミリー		グループ		正式名	慣用名（略称）	慣用名	遺伝子	リガンド
1	甲状腺ホルモン型	A	甲状腺ホルモン受容体	NR1A1	TRa	甲状腺ホルモン受容体α	THRA	甲状腺ホルモン
		A	甲状腺ホルモン受容体	NR1A2	TRb	甲状腺ホルモン受容体β	THRB	甲状腺ホルモン
		B	レチノイン酸受容体	NR1B1	RARa	レチノイン酸受容体α	RARA	ビタミンA関連化合物
				NR1B2	RARb	レチノイン酸受容体β	RARB
				NR1B3	RARg	レチノイン酸受容体γ	RARG
		C	ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体	NR1C1	PPARa	ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α	PPARA	脂肪酸、プロスタグランジン
				NR1C2	PPARb/d	ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体βδ	PPARD
				NR1C3	PPARg	ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ	PPARG
		D	Rev-ErbA	NR1D1	Rev-ErbAa	Rev-ErbA-alpha	NR1D1	ヘム
		D	Rev-ErbA	NR1D2	Rev-ErbAb	Rev-ErbA-beta	NR1D2	ヘム
		F	RAR関連オーファン受容体	NR1F1	RORa	RAR関連オーファン受容体α	RORA	コレステロール、ATRA
				NR1F2	RORb	RAR関連オーファン受容体β	RORB
				NR1F3	RORg, RORC	RAR関連オーファン受容体γ	RORC
		H	肝X受容体型	NR1H3	LXRa	肝X受容体α	NR1H3	oxysteroids
				NR1H2	LXRb	肝X受容体β	NR1H2
				NR1H4	FXR	ファルネソイドX受容体	NR1H4
		I	ビタミンD受容体型	NR1I1	VDR	ビタミンD受容体	VDR	ビタミンD
				NR1I2	PXR	プレグナンX受容体	NR1I2	生体異物
				NR1I3	CAR	構成的アンドロスタン受容体	NR1I3	アンドロスタン
2	レチノイドX受容体型	A	肝細胞核因子4	NR2A1	HNF4a	肝細胞核因子4α	HNF4A	脂肪酸
		A	肝細胞核因子4	NR2A2	HNF4g	肝細胞核因子4γ	HNF4G	脂肪酸
		B	レチノイドX受容体	NR2B1	RXRa	レチノイドX受容体α	RXRA	レチノイド
				NR2B2	RXRb	レチノイドX受容体β	RXRB
				NR2B3	RXRg	レチノイドX受容体γ	RXRG
		C	Testicular receptor	NR2C1	TR2	Testicular receptor 2	NR2C1
		C	Testicular receptor	NR2C2	TR4	Testicular receptor 4	NR2C2
		E	TLX/PNR	NR2E1	TLX	Drosophila tailless遺伝子ホモログ	NR2E1
		E	TLX/PNR	NR2E3	PNR	光受容細胞特異的核内受容体	NR2E3
		F	COUP/EAR	NR2F1	COUP-TFI	トリ卵白アルブミン上流プロモータ転写因子I	NR2F1
				NR2F2	COUP-TFII	トリ卵白アルブミン上流プロモータ転写因子II	NR2F2
				NR2F6	EAR-2, COUP-TFIII	V-erbA-related	NR2F6
3	エストロゲン受容体型	A	エストロゲン受容体	NR3A1	ERa	エストロゲン受容体α	ESR1	エストロゲン
		A	エストロゲン受容体	NR3A2	ERb	エストロゲン受容体β	ESR2	エストロゲン
		B	エストロゲン関連受容体	NR3B1	ERRa	エストロゲン関連受容体α	ESRRA
				NR3B2	ERRb	エストロゲン関連受容体β	ESRRB
				NR3B3	ERRg	エストロゲン関連受容体γ	ESRRG
		C	3-ケトステロイド受容体	NR3C1	GR	グルココルチコイド受容体	NR3C1	コルチゾール
				NR3C2	MR	鉱質コルチコイド受容体	NR3C2	アルドステロン
				NR3C3	PR	プロゲステロン受容体	PGR	プロゲステロン
				NR3C4	AR	アンドロゲン受容体	AR	テストステロン
4	神経成長因子IB 型	A	NGFIB/NURR1/NOR1	NR4A1	NGFIB	神経成長因子IB	NR4A1
				NR4A2	NURR1	Nuclear receptor related 1	NR4A2
				NR4A3	NOR1	Neuron-derived orphan receptor 1	NR4A3
5	ステロイド産生因子型	A	SF1/LRH1	NR5A1	SF1	ステロイド産生因子1	NR5A1	ホスファチジルイノシトール
5	ステロイド産生因子型	A	SF1/LRH1	NR5A2	LRH1	Liver receptor homolog-1	NR5A2	ホスファチジルイノシトール
6	胚細胞核因子型	A	GCNF	NR6A1	GCNF	胚細胞核因子	NR6A1
0	その他	A	DAX/SHP	NR0B1	DAX1	Ｘ染色体上遺伝子量感受性性転換副腎低形成先天的必須領域遺伝子1	NR0B1
0	その他	A	DAX/SHP	NR0B2	SHP	小型ヘテロ二量体パートナー	NR0B2

表1. ヒト核内受容体ファミリー　文献^[5]^[4]、Wikipedia 核内受容体から作成。

組織特異的発現パターンや生理的機能による分類

　組織特異的発現パターンや生理的機能から6群（クラスター）に分けられる（表2）^[6] ^[7]。

クラスター	機能	核内受容体	機能	発現部位
I	ステロイド合成	FXRb	ヒトになし、マウスで機能不明	中枢神経系、生殖器、副腎
		SF1	性分化とステロイド合成
		DAX1	性分化とステロイド合成
II	生殖と発生	AR	内分泌ステロイドホルモン受容体（性決定、性生殖）
		ERa, ERb
		PR
		COUP-TFII	RARシグナルの調節
		RARa, RARg	発生
III	中枢神経系、概日リズム、基礎代謝機能	TLX	神経細胞と末梢組織の分化	中枢神経系
		COUP-TFI
		TR4
		NR4As (NGFIB, NOR1, NURR1)
		Rev-ErbAa, Rev-ErbAb	概日リズムと代謝の調節
		RORa, RORb
		ERRb, ERRg
		NR4As
		TRa	心臓血管機能の調節
		MR
		LXRb
		RXRb, RXRg	内分泌NRや脂質NRとヘテロダイマーを形成
IV	胆汁酸と生体異物の代謝	HNF4a	胃・腸・肝の発生
		HNF4g	糖代謝とインスリン作用
		FXRa	胆汁酸代謝
		LRH-1
		SHP
		PXR	ステロイド・食餌中の生体異物性脂質・毒性生理活性脂質の除去
		CAR	ステロイド・食餌中の生体異物性脂質・毒性生理活性脂質の除去
		VDR	Ca吸収・代謝、腸での胆汁酸除去
		RORg	リンパ管の発生、胸腺リンパ球形成
V	脂質代謝とエネルギーの恒常性	TRb	熱発生、脂肪酸・コレステロール代謝
		PPARa, PPARd	脂肪酸の酸化
		ERRa	酸化的遺伝子発現、脂質代謝、ミトコンドリア生成
		COUP-TFg	機能不明
		TR2
		GCNF
		RXRa	ヘテロダイマー形成
VI
		PPARg	食餌中のコレステロール・脂肪を感知してインスリンシグナルを亢進させ、脂肪を蓄積
		LXRa	食餌中のコレステロール・脂肪を感知してインスリンシグナルを亢進させ、脂肪を蓄積
		GR	脂肪分解・糖新生促進
その他		PNR	視細胞の発生と機能	眼

表2．マウス核内受容体の機能による分類

クラスターI: ステロイド合成
クラスターII: 生殖と発生
クラスターIII: 中枢神経系、概日リズム、基礎代謝機能
クラスターIV: 胆汁酸と生体異物の代謝
クラスターVとVI: 脂質代謝とエネルギーの恒常性

リガンドに基づく分類

　リガンドからNRを分類すると、（1）ホルモンやビタミンをリガンドとする内分泌受容体、（2）配列相同性から発見され、後に生体内でのリガンドが同定されたもの、（3）リガンドの生体での機能が明らかでないもの、（4）リガンドの同定されていないものがある。

カテゴリー（1）：内分泌受容体
- ステロイドホルモン [ER, GR, MR, PR, AR]（略称は表1を参照）
- ビタミンD（ステロイドから生成）[VDR]
- 昆虫脱皮ホルモン（エクジソンecdysone）（ステロイド骨格をもつ）
- 甲状腺ホルモン（チロシンtyrosineから生成）[TR]
- レチノイド（ビタミンA）：レチノイン酸など [RAR]

カテゴリー（2）：脂質センサー
- 9-シスレチノイン酸：RXRのリガンド。RXRはVDR, TR, RAR, LXR, PPARなどとヘテロダイマーをつくる。
- oxysterols (コレステロール酸化物)：LXRのリガンド。
- 胆汁酸（胆汁中のステロイド誘導体）：FXRのリガンド。
- 脂肪酸、細胞内脂質代謝物：PPARs のリガンド。
- 生体異物 (xenobiotics)：CAR, PXRのリガンド。薬物代謝物で、肝臓のチトクローム酵素P450によって生成される。

カテゴリー（3）
- androstane（男性ホルモン代謝中間体）：CARに結合。
- 脂肪酸：HNF-4a, gに結合。
- リン酸化脂質（ホスファチジルイノシトール類）：SF1/LRH1に結合。
- コレステロール、レチノイン酸：RORa,b,gに結合。

カテゴリー（4）：オーファン受容体
- SHP, DAX1, TLX, PNR, GCNF, TR2,4, NGF1B, Rev-ErbAa,b, COUP-TFI,II,III

作用機序

図3. 核内受容体活性化の2つのメカニズム^[4]
上図：リガンド結合による活性化。リガンドのないとき（左図）、核内受容体はHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）やSMRT/NCORなどとリプレッサー複合体を形成しており、転写抑制状態にある。リガンドが結合すると（右図）、コリプレッサーが解離し、HAT（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）やクロマチン再編成複合体から成るコアクチベーターを取り込んで、転写活性化状態になる。
下図：リガンド結合によらない活性化。ERRなどリガンドなしに活性化される核内受容体もある。コアクチベーター(PGC-1など)が結合することで、さらに大きなコアクチベーター複合体を呼び込んで転写活性化状態になる。

　核内受容体のリガンドは、輸送タンパク質に結合して血中や体液中を運搬され、標的細胞の中へは単独で入り、細胞質に存在する核内受容体に結合する。例えば、グルココルチコイド受容体 (GR) は、細胞質でシャペロンタンパク質であるhsp90やp23と結合しており、リガンドが結合するとシャペロンから離れて核内に移行し、標的遺伝子の「グルココルチコイド応答エレメント（glucocorticoid response element: GRE）」と呼ばれるDNA配列に結合する^[2]。リガンドおよびDNAと結合したNRは、コアクチベータータンパク質などと結合して、クロマチンの構造を変えて転写を調節する大きな複合体としてはたらく。また、細胞核内でリガンドと結合していないNRはコリプレッサータンパク質と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している（図3）。NRは、細胞質タンパク質であるSMAD3やJNKとも相互作用する。AF-1領域にはリン酸化部位があり、リン酸化による活性調節を受ける。

　認識するDNA配列（ホルモン応答エレメント：hormone response element)は6塩基RGGTCA（DNAハーフサイト）が、同じ方向あるいは反対方向に反復したDNA配列である。リガンドによって、GREなどと呼ぶ。モノマーの場合は1つのハーフサイトのみに結合する（図2）。

病気、創薬との関連

　処方薬上位200のうち34がNRを標的としたものであるというデータがある（2003年）^[3] 。Tamoxifenが最初に合成されたNRリガンドで、更年期障害の改善薬として使用されたが、子宮体ガンのリスクを高めることがわかり、現在ではER陽性の乳ガン治療薬として用いられている。その後、NRサブタイプ特異的アゴニスト薬剤の開発が進み、ER beta 特異的なアゴニストは骨粗鬆症に対する効果のみをもち、子宮内膜への増殖作用はないなど、副作用が極力抑えられるようになった。

　HNF4a遺伝子変異により、糖尿病の一つである成人発症型若年性糖尿病(Maturity Onset Diabetes of the Young [MODY1])がおこる^[4]。また、HNF4a遺伝子のプロモータ配列の多型性により成人発症2型糖尿病がおこる。SHP遺伝子の変異で肥満症となる。

脳科学との関連

　表1のように中枢神経系に存在して機能を担うNRがある。

　最近、NRは概日リズムを調節することがわかった^[7]。概日リズムの形成には、1）転写アクチベーターであるBMAL1とCLOCKのヘテロダイマーが、Period (PER)とCryptochrome (CRY)遺伝子の転写を活性化すること、2）PERとCRYのヘテロダイマーは、逆にBMAL1/CLOCKのリプレッサーとして働くことが重要である。BMAL1/CLOCKはオーファンNRであるREV-ERBsの発現を促し、逆にREV-ERBsはBMAL1の発現を抑制する。

　糖質グルココルチコイド(Gc)の血中濃度は、視床下部視交叉上核や副腎のはたらきにより日内変動する。Gcと結合したGRは、GREを介してPER1, PER2遺伝子発現を調節するので、Gcの日内変動もまた概日リズムの強化に関わっている。

　甲状腺ホルモンの血中濃度にも日内変動がある。甲状腺を除去するとPER2の周期的な発現が消失する。PPARgのリガンドであるoleoylethanolamide (OEA)も食餌摂取によって昼間に高値を示し、PPARgはBMAL1, REV-ERBaの転写を直接制御している。他にレチノイド受容体もCLOCKと関連がある。

　このように、概日リズムと代謝は核内受容体シグナル経路によって連携的にはたらくようになっている。概日時計が、核内受容体の周期的な発現を直接制御して代謝を調節している。核内受容体は、逆に代謝性のシグナルに応答して概日リズムを制御する。

外部リンク

Nuclear Receptor Signaling Atlas (NURSA) 2002年から米国NIHのサポートで設立されたコンソーシアムで、核内受容体と関連する転写コレギュエーターについてのゲノミクス・プロテオミクス公開データベースとなっている。

参考文献

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Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 126(4), 789-99. [PubMed:16923397] [PMC] [WorldCat] [DOI]
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Nuclear receptors and AMPK: resetting metabolism. Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology, 76, 17-22. [PubMed:22411605] [PMC] [WorldCat] [DOI]

（執筆者：大内淑代　担当編集委員：大隅典子）

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[4]

[5]

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「核内受容体」の版間の差分

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目次

研究の歴史、背景

構造

核内受容体スーパーファミリー

分子系統樹に基づく分類

組織特異的発現パターンや生理的機能による分類

リガンドに基づく分類

作用機序

病気、創薬との関連

脳科学との関連

関連項目

外部リンク

参考文献

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