「Hesファミリー」の版間の差分

提供:脳科学辞典
ナビゲーションに移動 検索に移動
(3人の利用者による、間の11版が非表示)
1行目: 1行目:
<div align="right"> 
<font size="+1">[http://researchmap.jp/taekoba 小林 妙子]、[http://researchmap.jp/ryoichirokageyama 影山 龍一郎]</font><br>
''京都大学 ウイルス研究所''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2013年3月25日 原稿完成日:2013年5月7日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子](東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野)<br>
</div>
{{Pfam_box
| Symbol = bHLH
| Name = basic helix-loop-helix DNA-binding domain
| image = toshiyukiotsuka_pfambox.png
| width =
| caption = Crystal structure of MyoD bHLH domain bound to DNA based on [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1mdy 1MDY]
| Pfam = PF00010
| InterPro = IPR001092
| SMART= SM00353
| PROSITE = PDOC00038
| SCOP = 1mdy
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| PDB = {{PDB2|1a0a}}, {{PDB2|1am9}}, {{PDB2|1an2}}, {{PDB2|1an4}}, {{PDB2|1hlo}}, {{PDB2|1mdy}}, {{PDB2|1nkp}}, {{PDB2|1nlw}}, {{PDB2|1r05}}, {{PDB2|1ukl}}, {{PDB2|2ql2}}
}}
英語名:hairy and enhancer of split 英略語:HES  
英語名:hairy and enhancer of split 英略語:HES  


{{box|text=
 [[ショウジョウバエ]]において[[神経分化]]を抑制する[[hairy]]および[[enhancer of split]] ([[E(spl)]])の[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]相同遺伝子群。hairy and enhancer of splitの頭文字から[[HES]]と名付けられた<ref><pubmed>1340473</pubmed></ref>。転写を負に制御する抑制型の[[bHLH因子|basic helix-loop-helix (bHLH)型転写因子]]であり、多くは[[Notch]]シグナルのエフェクターである。ホモあるいはヘテロ二量体を形成して機能する。構造や機能で類似する[[Hey]]/[[Hesr]]ファミリー(Hes-related with YRPW motif)も存在する<ref><pubmed>11486044</pubmed></ref>。Hesは主に分化促進型のbHLH因子を抑制することによって、[[幹細胞]]や未分化細胞の維持に機能していると考えられている<ref name="ref3"><pubmed>17329370</pubmed></ref>。  
 [[ショウジョウバエ]]において[[神経分化]]を抑制する[[hairy]]および[[enhancer of split]] ([[E(spl)]])の[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]相同遺伝子群。hairy and enhancer of splitの頭文字からHESと名付けられた<ref><pubmed>1340473</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:転写|転写]]を負に制御する抑制型の[[bHLH因子|basic helix-loop-helix (bHLH)型転写因子]]であり、多くは[[Notch]]シグナルのエフェクターである。ホモあるいはヘテロ二量体を形成して機能する。構造や機能で類似する[[Hey/Hesrファミリー]]([[Hes-related with YRPW motif]])も存在する<ref><pubmed>11486044</pubmed></ref>。Hesは主に分化促進型のbHLH因子を抑制することによって、[[幹細胞]]や[[未分化細胞]]の維持に機能していると考えられている<ref name="ref3"><pubmed>17329370</pubmed></ref>。  
}}


== サブファミリー  ==
== サブファミリー  ==


 [[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]で[[Hes1]]から[[Hes7]]まで同定されている。[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]では[[Hes4]]は存在しない。Notchシグナルにより、Hes1, [[Hes5]], Hes7の発現誘導が報告されている<ref name="ref4"><pubmed>10205173</pubmed></ref><ref><pubmed>11260262</pubmed></ref>。Notchシグナル以外にも、Hes1については[[BMP]]、[[FGF]]、 [[NF-κB]]、 [[Shh]]、[[Wnt]]シグナルにより<ref>Ryoichiro Kageyama, Jun Hatakeyama, Toshiyuki Ohtsuka, Transcription factors in the nervous system, Wiley-VDH</ref> <ref><pubmed>18430630</pubmed></ref>、Hes7についてもFGFシグナルによる発現誘導が報告されており<ref><pubmed>17681139 </pubmed></ref>、それぞれ細胞・組織特異的な発現パターンを示す。Hes1は最も解析が進んでおり、[[神経]]、[[感覚器]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:内分泌|内分泌]]細胞、[[wikipedia:ja:血球|血球]]細胞の発生に中心的な役割を持つことが報告されている<ref name="ref3" />。[[Hes3]]、Hes5はHes1と相補的に働く<ref name="ref9"><pubmed>15496443</pubmed></ref>。Hes7は[[体節]]形成に必須である<ref name="ref10"><pubmed>11641270</pubmed></ref>。[[Hes6]]は[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合能力が無く、Hes1とヘテロダイマーを形成することによってHes1機能を阻害する<ref><pubmed>10851137</pubmed></ref>。
 [[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]で[[Hes1]]から[[Hes7]]まで同定されている。[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]では[[Hes4]]は存在しない。Notchシグナルにより、Hes1, [[Hes5]], Hes7の発現誘導が報告されている<ref name="ref4"><pubmed>10205173</pubmed></ref><ref><pubmed>11260262</pubmed></ref>。Notchシグナル以外にも、Hes1については[[BMP]]、[[FGF]]、 [[NF&kappa;B]]、 [[Shh]]、[[Wnt]]シグナルにより<ref>Ryoichiro Kageyama, Jun Hatakeyama, Toshiyuki Ohtsuka, Transcription factors in the nervous system, Wiley-VDH</ref> <ref><pubmed>18430630</pubmed></ref>、Hes7についてもFGFシグナルによる発現誘導が報告されており<ref><pubmed>17681139 </pubmed></ref>、それぞれ細胞・組織特異的な発現パターンを示す。Hes1は最も解析が進んでおり、[[神経]]、[[感覚器]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:内分泌|内分泌]]細胞、[[wikipedia:ja:血球|血球]]細胞の発生に中心的な役割を持つことが報告されている<ref name="ref3" />。[[Hes3]]、Hes5はHes1と相補的に働く<ref name="ref9"><pubmed>15496443</pubmed></ref>。Hes7は体節形成に必須である<ref name="ref10"><pubmed>11641270</pubmed></ref>。[[Hes6]]は[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合能力が無く、Hes1とヘテロダイマーを形成することによってHes1機能を阻害する<ref><pubmed>10851137</pubmed></ref>。
{|style="float:right;width:290px;border: 1px solid darkgray;"
{|style="float:right; width:350px; border: 1px solid darkgray;"
|
|
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+表.Hesファミリー
|+表 Hesファミリー
| align="center"|'''名称'''
|-
| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69817246 HES1]
|-
|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71325360 HES2]
|-
|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70784994 HES3]
|-
| rowspan="2"  align="center" | 調節サブユニット|| rowspan="3" | カルシニューリン B ||  [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70812895 PPP3R1]
|-
|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69817252 PPP3R2]
  |-  
  |-  
| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/557 HES1] || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70303588 HES2] || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/2288 HES3] ||HES4|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/81657687 HES5] || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1505 HES6] || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/2290 HES7]
|}
|}
|-
|-
45行目: 30行目:
[[Image:Kobayashi fig 1.jpg|thumb|350px|'''図1.HESのドメイン構造''']]  
[[Image:Kobayashi fig 1.jpg|thumb|350px|'''図1.HESのドメイン構造''']]  


 bHLH、[[Orange]]、[[WRPW]]の三つのドメインが保存されている<ref name="ref3" />。bHLHドメインは[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合と二量体形成に必須である。Basic領域の中央には他のbHLH因子にはない[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]残基が保存されており、Hesファミリーに特異的なDNA結合配列であるClass C配列(CACG(C/A)G)、N box配列(CACNAG)に強く結合する。Orangeドメインには二つの両親媒性ヘリックスがあり、ヘテロ二量体形成時のパートナーの選択に関与する。WRPWドメインはTrp-Arg-Pro-Trpの4アミノ酸からなり、コリプレッサーである[[Transducin-like E(spl)]] ([[TLE1]]-[[TLE4|4]])/ [[Groucho-related gene]] ([[grg]])との結合に必須である。HeyファミリーではこのWRPWがYRPWに置換されており、TLEと強く結合できない<ref><pubmed>17586813</pubmed></ref>。
 bHLH, Orange, WRPWの三つのドメインが保存されている<ref name="ref3" />。bHLHドメインはDNA結合と二量体形成に必須である。basic領域の中央には他のbHLH因子にはないプロリン残基が保存されており、Hesファミリーに特異的なDNA結合配列であるClass C配列(CACG(C/A)G)、N box配列(CACNAG)に強く結合する。Orangeドメインには二つの両親媒性ヘリックスがあり、ヘテロ二量体形成時のパートナーの選択に関与する。WRPWドメインはTrp-Arg-Pro-Trpの4アミノ酸からなり、コリプレッサーであるTransducin-like E(spl) (TLE1-4)/ Groucho-related gene(grg)との結合に必須である。HeyファミリーではこのWRPWがYRPWに置換されており、TLEと強く結合できない<ref><pubmed>17586813</pubmed></ref>。


== 機能  ==
== 機能  ==
54行目: 39行目:
 Hesは次の二つの異なるメカニズムで転写を抑制することができる。  
 Hesは次の二つの異なるメカニズムで転写を抑制することができる。  


====Active repression====
 一つはactive repressionである。ホモ二量体、あるいは、他の抑制型bHLH転写因子とヘテロ二量体を形成し、ターゲットDNA配列に結合する。WRPWドメインでコリプレッサーであるTLEと結合し、TLEに結合しているヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすることによってクロマチン構造変化を引き起こし、ターゲット遺伝子の転写を抑制する。一方、TLE非依存型の転写抑制活性も報告されており、Hes1に関しては、bHLHドメインでSilent information regulator 2 (Sir2)ホモログであるSirt1をリクルートする<ref><pubmed>12535671</pubmed></ref> 。(ショウジョウバエホモログであるhairyやE(spl)では、WRPWモチーフ近傍でC-terminal binding protein(CtBP)と結合してヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすると報告されている。<ref><pubmed>9524128</pubmed></ref>)  
 
 ホモ二量体、あるいは、他の抑制型bHLH転写因子とヘテロ二量体を形成し、ターゲットDNA配列に結合する。WRPWドメインでコリプレッサーであるTLEと結合し、TLEに結合している[[アセチル化#ヒストン脱アセチル化酵素|ヒストン脱アセチル化酵素]]をリクルートすることによって[[クロマチン]]構造変化を引き起こし、ターゲット遺伝子の転写を抑制する。
 
 一方、TLE非依存型の転写抑制活性も報告されており、Hes1に関しては、bHLHドメインで[[アセチル化#ヒストン脱アセチル化酵素|Silent information regulator 2]] ([[アセチル化#ヒストン脱アセチル化酵素|Sir2]])ホモログである[[アセチル化#ヒストン脱アセチル化酵素|Sirt1]]をリクルートする<ref><pubmed>12535671</pubmed></ref> 。(ショウジョウバエホモログであるhairyやE(spl)では、WRPWモチーフ近傍で[[C-terminal binding protein]] ([[CtBP]])と結合してヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすると報告されている。<ref><pubmed>9524128</pubmed></ref>)
 
====Passive repression====


 活性化型のbHLH型転写因子と結合して認識DNA配列への結合を阻害することにより、間接的にターゲット遺伝子の転写を抑制する。例えば、構成的に発現しているbHLH転写因子である[[wikipedia:ja:Eタンパク質|Eタンパク質]]と結合し、認識配列である[[wikipedia:E-box|E-box]]への結合を阻害する<ref><pubmed>1400497</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいて[[神経分化]]を促進する[[achate-scute遺伝子]]のマウスホモログ[[Mash1]]は、Eタンパク質とヘテロダイマーを形成して機能する活性化型の転写因子だが、HesはEタンパク質との結合によるpassive repressionと、Mash1のプロモーターのclass C siteに直接結合するactive repressionの二つのメカニズムで、二重にMash1の活性を制御している<ref name="ref3" />。
 もう一つは、passive repressionである。活性化型のbHLH型転写因子と結合して認識DNA配列への結合を阻害することにより、間接的にターゲット遺伝子の転写を抑制する。例えば、構成的に発現しているbHLH転写因子であるEタンパク質と結合し、認識配列であるE-boxへの結合を阻害する<ref><pubmed>1400497</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいて神経分化を促進するachate-scute遺伝子のマウスホモログMash1は、Eタンパク質とヘテロダイマーを形成して機能する活性化型の転写因子だが、HesはEタンパク質との結合によるpassive repressionと、Mash1のプロモーターのclass C siteに直接結合するactive repressionの二つのメカニズムで、二重にMash1の活性を制御している<ref name="ref3" />。


=== 発現のオシレーション  ===
=== 発現のオシレーション  ===
[[Image:Kobayashi fig 3.jpg|thumb|350px|'''図3.Hes1の発現のオシレーション''']]  
[[Image:Kobayashi fig 3.jpg|thumb|350px|'''図3.Hes1の発現のオシレーション''']]  


 Hes遺伝子の発現は、特徴的な[[wikipedia:ja:ネガティブフィードバックループ|ネガティブフィードバックループ]]を形成している。Hes1、Hes7は自身のプロモーター配列に複数の[[N-box配列]]を持っており、自身の転写発現を抑制することができる。しかし、Hes1、Hes7共にmRNA、タンパク質が不安定で速やかに分解されるため、転写抑制が解除される結果、再び発現が誘導される<ref name="ref3" />。この繰り返しによって、Hes1、Hes7の発現は、特徴的な短周期の周期的振動(オシレーション)を示すことが報告されており、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]では約二時間の周期性を示す。
 Hes遺伝子の発現は、特徴的なネガティブフィードバックループを形成している。Hes1, Hes7は自身のプロモーター配列に複数のN-box配列を持っており、自身の転写発現を抑制することができる。しかし、Hes1, Hes7共にmRNA、タンパク質が不安定で速やかに分解されるため、転写抑制が解除される結果、再び発現が誘導される<ref name="ref3" />。この繰り返しによって、Hes1, Hes7の発現は、特徴的な短周期の周期的振動(オシレーション)を示すことが報告されており、マウスでは約二時間の周期性を示す。この周期的な発現パターンは、胚発生の過程において重要な役割を担っていることが分かってきた。Hes1は神経分化における未分化細胞の維持や分化のタイミングの制御に<ref><pubmed>18400163</pubmed></ref>、Hes7については周期的な体節形成のタイミングを測る時計として機能する<ref name="ref10" />。Hes1については、繊維芽細胞での発現振動や、ES細胞での発現振動が報告されており、前者では細胞の増殖に、後者では分化の不均一性に寄与している<ref><pubmed>12399594</pubmed></ref><ref><pubmed>16432209</pubmed></ref><ref><pubmed>17592117</pubmed></ref><ref><pubmed>19684110</pubmed></ref>。
 
 この周期的な発現パターンは、胚発生の過程において重要な役割を担っていることが分かってきた。Hes1は[[神経分化]]における未分化細胞の維持や[[分化]]のタイミングの制御に<ref><pubmed>18400163</pubmed></ref>、Hes7については周期的な[[体節]]形成のタイミングを測る時計として機能する<ref name="ref10" />。Hes1については、[[線維芽細胞]]での発現振動や、[[ES細胞]]での発現振動が報告されており、前者では[[細胞増殖|細胞の増殖]]に、後者では分化の不均一性に寄与している<ref><pubmed>12399594</pubmed></ref><ref><pubmed>16432209</pubmed></ref><ref><pubmed>17592117</pubmed></ref><ref><pubmed>19684110</pubmed></ref>。


=== 神経発生における機能  ===
=== 神経発生における機能  ===


 Hes1、Hes3、Hes5は発生期の脳に発現し、神経分化を抑制して[[神経幹細胞|神経幹]]/[[神経前駆細胞|前駆細胞]]の[[増殖]]、維持に働く。発生期の脳では、神経幹/前駆細胞として、初期では[[神経上皮細胞]]が、その後(マウスでは胎生約8.5日目から)[[放射状グリア]]細胞が現れるが、[[ノックアウトマウス]]による解析から、Hes1、Hes5は放射状グリア細胞の維持に、Hes1、Hes3、Hes5は神経上皮細胞の維持に必須であることが示されている<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。  
 Hes1, Hes3, Hes5は発生期の脳に発現し、神経分化を抑制して神経幹/前駆細胞の増殖、維持に働く。発生期の脳では、神経幹/前駆細胞として、初期では神経上皮細胞が、その後(マウスでは胎生約8.5日目から)放射状グリア細胞が現れるが、ノックアウトマウスによる解析から、Hes1, Hes5は放射状グリア細胞の維持に、Hes1, Hes3, Hes5は神経上皮細胞の維持に必須であることが示されている<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。  


 Hes1, Hes3, Hes5は発生期の脳の境界構造の維持にも重要である<ref><pubmed>11500373</pubmed></ref><ref><pubmed>16728479</pubmed></ref>。[[間脳]]の[[前視床]]と[[視床]]を区切る境界構造である[[zona limitans intrathalamica]] ([[ZLI]])は、Hes1、Hes5が無いと構造自体が失われる。Hes1、Hes3、Hes5が無いと、[[中脳]]と[[後脳]]の境界構造である[[isthmus]]で、また、[[神経管]]の左右を区切る境界構造(背側側の[[蓋板]]、腹側側の[[底板]])で、遺伝子発現や構造の異常が生じる。この異常は、これらの領域でHesにより抑制されていた神経分化が昂進することによると考えられる。
 Hes1, Hes3, Hes5は発生期の脳の境界構造の維持にも重要である<ref><pubmed>11500373</pubmed></ref><ref><pubmed>16728479</pubmed></ref>。間脳の前視床と視床を区切る境界構造であるzona limitans intrathalamica(ZLI)は、Hes1, Hes5が無いと構造自体が失われる。Hes1,Hes3,Hes5が無いと、中脳と後脳の境界構造であるisthmusで、また、神経管の左右を区切る境界構造(背側側のroof plate, 腹側側のfloor plate)で、遺伝子発現や構造の異常が生じる。この異常は、これらの領域でHesにより抑制されていた神経分化が昂進することによると考えられる。


==関連項目==
*[[bHLH因子]]
*[[転写因子]]


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==


<references />
<references />
(執筆者:影山龍一郎 担当編集委員:大隅典子)  

2013年3月28日 (木) 20:42時点における版

英語名:hairy and enhancer of split 英略語:HES

 ショウジョウバエにおいて神経分化を抑制するhairyおよびenhancer of split (E(spl))の哺乳類相同遺伝子群。hairy and enhancer of splitの頭文字からHESと名付けられた[1]。転写を負に制御する抑制型のbasic helix-loop-helix (bHLH)型転写因子であり、多くはNotchシグナルのエフェクターである。ホモあるいはヘテロ二量体を形成して機能する。構造や機能で類似するHey/Hesrファミリー(Hes-related with YRPW motif)も存在する[2]。Hesは主に分化促進型のbHLH因子を抑制することによって、幹細胞や未分化細胞の維持に機能していると考えられている[3]

サブファミリー

 ヒトHes1からHes7まで同定されている。マウスではHes4は存在しない。Notchシグナルにより、Hes1, Hes5, Hes7の発現誘導が報告されている[4][5]。Notchシグナル以外にも、Hes1についてはBMPFGFNFκBShhWntシグナルにより[6] [7]、Hes7についてもFGFシグナルによる発現誘導が報告されており[8]、それぞれ細胞・組織特異的な発現パターンを示す。Hes1は最も解析が進んでおり、神経感覚器膵臓内分泌細胞、血球細胞の発生に中心的な役割を持つことが報告されている[3]Hes3、Hes5はHes1と相補的に働く[9]。Hes7は体節形成に必須である[10]Hes6DNA結合能力が無く、Hes1とヘテロダイマーを形成することによってHes1機能を阻害する[11]

表 Hesファミリー
名称
HES1
HES2
HES3
調節サブユニット カルシニューリン B PPP3R1
PPP3R2
遺伝子名はAllen Brain Atlasのin situハイブリダイゼーションデーターへリンクしている。

ドメイン構造

図1.HESのドメイン構造

 bHLH, Orange, WRPWの三つのドメインが保存されている[3]。bHLHドメインはDNA結合と二量体形成に必須である。basic領域の中央には他のbHLH因子にはないプロリン残基が保存されており、Hesファミリーに特異的なDNA結合配列であるClass C配列(CACG(C/A)G)、N box配列(CACNAG)に強く結合する。Orangeドメインには二つの両親媒性ヘリックスがあり、ヘテロ二量体形成時のパートナーの選択に関与する。WRPWドメインはTrp-Arg-Pro-Trpの4アミノ酸からなり、コリプレッサーであるTransducin-like E(spl) (TLE1-4)/ Groucho-related gene(grg)との結合に必須である。HeyファミリーではこのWRPWがYRPWに置換されており、TLEと強く結合できない[12]

機能

リプレッサー機能

図2.Hes1のリプレッサー機能

 Hesは次の二つの異なるメカニズムで転写を抑制することができる。

 一つはactive repressionである。ホモ二量体、あるいは、他の抑制型bHLH転写因子とヘテロ二量体を形成し、ターゲットDNA配列に結合する。WRPWドメインでコリプレッサーであるTLEと結合し、TLEに結合しているヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすることによってクロマチン構造変化を引き起こし、ターゲット遺伝子の転写を抑制する。一方、TLE非依存型の転写抑制活性も報告されており、Hes1に関しては、bHLHドメインでSilent information regulator 2 (Sir2)ホモログであるSirt1をリクルートする[13] 。(ショウジョウバエホモログであるhairyやE(spl)では、WRPWモチーフ近傍でC-terminal binding protein(CtBP)と結合してヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすると報告されている。[14]

 もう一つは、passive repressionである。活性化型のbHLH型転写因子と結合して認識DNA配列への結合を阻害することにより、間接的にターゲット遺伝子の転写を抑制する。例えば、構成的に発現しているbHLH転写因子であるEタンパク質と結合し、認識配列であるE-boxへの結合を阻害する[15]。ショウジョウバエにおいて神経分化を促進するachate-scute遺伝子のマウスホモログMash1は、Eタンパク質とヘテロダイマーを形成して機能する活性化型の転写因子だが、HesはEタンパク質との結合によるpassive repressionと、Mash1のプロモーターのclass C siteに直接結合するactive repressionの二つのメカニズムで、二重にMash1の活性を制御している[3]

発現のオシレーション

図3.Hes1の発現のオシレーション

 Hes遺伝子の発現は、特徴的なネガティブフィードバックループを形成している。Hes1, Hes7は自身のプロモーター配列に複数のN-box配列を持っており、自身の転写発現を抑制することができる。しかし、Hes1, Hes7共にmRNA、タンパク質が不安定で速やかに分解されるため、転写抑制が解除される結果、再び発現が誘導される[3]。この繰り返しによって、Hes1, Hes7の発現は、特徴的な短周期の周期的振動(オシレーション)を示すことが報告されており、マウスでは約二時間の周期性を示す。この周期的な発現パターンは、胚発生の過程において重要な役割を担っていることが分かってきた。Hes1は神経分化における未分化細胞の維持や分化のタイミングの制御に[16]、Hes7については周期的な体節形成のタイミングを測る時計として機能する[10]。Hes1については、繊維芽細胞での発現振動や、ES細胞での発現振動が報告されており、前者では細胞の増殖に、後者では分化の不均一性に寄与している[17][18][19][20]

神経発生における機能

 Hes1, Hes3, Hes5は発生期の脳に発現し、神経分化を抑制して神経幹/前駆細胞の増殖、維持に働く。発生期の脳では、神経幹/前駆細胞として、初期では神経上皮細胞が、その後(マウスでは胎生約8.5日目から)放射状グリア細胞が現れるが、ノックアウトマウスによる解析から、Hes1, Hes5は放射状グリア細胞の維持に、Hes1, Hes3, Hes5は神経上皮細胞の維持に必須であることが示されている[3][4]

 Hes1, Hes3, Hes5は発生期の脳の境界構造の維持にも重要である[21][22]。間脳の前視床と視床を区切る境界構造であるzona limitans intrathalamica(ZLI)は、Hes1, Hes5が無いと構造自体が失われる。Hes1,Hes3,Hes5が無いと、中脳と後脳の境界構造であるisthmusで、また、神経管の左右を区切る境界構造(背側側のroof plate, 腹側側のfloor plate)で、遺伝子発現や構造の異常が生じる。この異常は、これらの領域でHesにより抑制されていた神経分化が昂進することによると考えられる。


参考文献

  1. Sasai, Y., Kageyama, R., Tagawa, Y., Shigemoto, R., & Nakanishi, S. (1992).
    Two mammalian helix-loop-helix factors structurally related to Drosophila hairy and Enhancer of split. Genes & development, 6(12B), 2620-34. [PubMed:1340473] [WorldCat] [DOI]
  2. Iso, T., Sartorelli, V., Chung, G., Shichinohe, T., Kedes, L., & Hamamori, Y. (2001).
    HERP, a new primary target of Notch regulated by ligand binding. Molecular and cellular biology, 21(17), 6071-9. [PubMed:11486044] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Kageyama, R., Ohtsuka, T., & Kobayashi, T. (2007).
    The Hes gene family: repressors and oscillators that orchestrate embryogenesis. Development (Cambridge, England), 134(7), 1243-51. [PubMed:17329370] [WorldCat] [DOI]
  4. 4.0 4.1 Ohtsuka, T., Ishibashi, M., Gradwohl, G., Nakanishi, S., Guillemot, F., & Kageyama, R. (1999).
    Hes1 and Hes5 as notch effectors in mammalian neuronal differentiation. The EMBO journal, 18(8), 2196-207. [PubMed:10205173] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. Bessho, Y., Miyoshi, G., Sakata, R., & Kageyama, R. (2001).
    Hes7: a bHLH-type repressor gene regulated by Notch and expressed in the presomitic mesoderm. Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 6(2), 175-85. [PubMed:11260262] [WorldCat]
  6. Ryoichiro Kageyama, Jun Hatakeyama, Toshiyuki Ohtsuka, Transcription factors in the nervous system, Wiley-VDH
  7. Nakayama, K., Satoh, T., Igari, A., Kageyama, R., & Nishida, E. (2008).
    FGF induces oscillations of Hes1 expression and Ras/ERK activation. Current biology : CB, 18(8), R332-4. [PubMed:18430630] [WorldCat] [DOI]
  8. Niwa, Y., Masamizu, Y., Liu, T., Nakayama, R., Deng, C.X., & Kageyama, R. (2007).
    The initiation and propagation of Hes7 oscillation are cooperatively regulated by Fgf and notch signaling in the somite segmentation clock. Developmental cell, 13(2), 298-304. [PubMed:17681139] [WorldCat] [DOI]
  9. Hatakeyama, J., Bessho, Y., Katoh, K., Ookawara, S., Fujioka, M., Guillemot, F., & Kageyama, R. (2004).
    Hes genes regulate size, shape and histogenesis of the nervous system by control of the timing of neural stem cell differentiation. Development (Cambridge, England), 131(22), 5539-50. [PubMed:15496443] [WorldCat] [DOI]
  10. 10.0 10.1 Bessho, Y., Sakata, R., Komatsu, S., Shiota, K., Yamada, S., & Kageyama, R. (2001).
    Dynamic expression and essential functions of Hes7 in somite segmentation. Genes & development, 15(20), 2642-7. [PubMed:11641270] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. Bae, S., Bessho, Y., Hojo, M., & Kageyama, R. (2000).
    The bHLH gene Hes6, an inhibitor of Hes1, promotes neuronal differentiation. Development (Cambridge, England), 127(13), 2933-43. [PubMed:10851137] [WorldCat]
  12. Fischer, A., & Gessler, M. (2007).
    Delta-Notch--and then? Protein interactions and proposed modes of repression by Hes and Hey bHLH factors. Nucleic acids research, 35(14), 4583-96. [PubMed:17586813] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  13. Takata, T., & Ishikawa, F. (2003).
    Human Sir2-related protein SIRT1 associates with the bHLH repressors HES1 and HEY2 and is involved in HES1- and HEY2-mediated transcriptional repression. Biochemical and biophysical research communications, 301(1), 250-7. [PubMed:12535671] [WorldCat] [DOI]
  14. Poortinga, G., Watanabe, M., & Parkhurst, S.M. (1998).
    Drosophila CtBP: a Hairy-interacting protein required for embryonic segmentation and hairy-mediated transcriptional repression. The EMBO journal, 17(7), 2067-78. [PubMed:9524128] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. Akazawa, C., Sasai, Y., Nakanishi, S., & Kageyama, R. (1992).
    Molecular characterization of a rat negative regulator with a basic helix-loop-helix structure predominantly expressed in the developing nervous system. The Journal of biological chemistry, 267(30), 21879-85. [PubMed:1400497] [WorldCat]
  16. Shimojo, H., Ohtsuka, T., & Kageyama, R. (2008).
    Oscillations in notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. Neuron, 58(1), 52-64. [PubMed:18400163] [WorldCat] [DOI]
  17. Hirata, H., Yoshiura, S., Ohtsuka, T., Bessho, Y., Harada, T., Yoshikawa, K., & Kageyama, R. (2002).
    Oscillatory expression of the bHLH factor Hes1 regulated by a negative feedback loop. Science (New York, N.Y.), 298(5594), 840-3. [PubMed:12399594] [WorldCat] [DOI]
  18. Masamizu, Y., Ohtsuka, T., Takashima, Y., Nagahara, H., Takenaka, Y., Yoshikawa, K., ..., & Kageyama, R. (2006).
    Real-time imaging of the somite segmentation clock: revelation of unstable oscillators in the individual presomitic mesoderm cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(5), 1313-8. [PubMed:16432209] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  19. Yoshiura, S., Ohtsuka, T., Takenaka, Y., Nagahara, H., Yoshikawa, K., & Kageyama, R. (2007).
    Ultradian oscillations of Stat, Smad, and Hes1 expression in response to serum. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(27), 11292-7. [PubMed:17592117] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  20. Kobayashi, T., Mizuno, H., Imayoshi, I., Furusawa, C., Shirahige, K., & Kageyama, R. (2009).
    The cyclic gene Hes1 contributes to diverse differentiation responses of embryonic stem cells. Genes & development, 23(16), 1870-5. [PubMed:19684110] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  21. Hirata, H., Tomita, K., Bessho, Y., & Kageyama, R. (2001).
    Hes1 and Hes3 regulate maintenance of the isthmic organizer and development of the mid/hindbrain. The EMBO journal, 20(16), 4454-66. [PubMed:11500373] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  22. Baek, J.H., Hatakeyama, J., Sakamoto, S., Ohtsuka, T., & Kageyama, R. (2006).
    Persistent and high levels of Hes1 expression regulate boundary formation in the developing central nervous system. Development (Cambridge, England), 133(13), 2467-76. [PubMed:16728479] [WorldCat] [DOI]


(執筆者:影山龍一郎 担当編集委員:大隅典子)