サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

大島　登志男
早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター
Toshio Ohshima
Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University

DOI XXXX/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

　サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)ファミリータンパク質の1つであり、catalyticサブユニットとして活性化サブユニットとヘテロダイマーを形成することにより、活性型のセリン・スレオニンキナーゼとなる。他のCdkが細胞増殖の制御に関連し、増殖細胞の細胞周期依存的に活性が変化するのに対し、Cdk5は最終分裂を終え神経細胞が分化することで高い活性を示す。これは活性化サブユニットp35(Cdk5R1)とp39(Cdk5R2)の神経細胞特異的な発現に依存している。Cdk5の発現はユビキタスであるが、神経細胞に高いことが知られている。欠損マウスの解析などから、生理的機能としては神経細胞の移動や突起伸長などの神経発達に重要な役割を有することが報告されている。さらに、成体脳でも神経伝達物質の放出, シナプス可塑性や記憶・学習などに関与していることが知られている。またこれらの機能に関連した基質が多数報告されている（表1）。一方、Cdk5活性が上昇することが、アルツハイマー病やALS、パーキンソン病やハッチントン病などの神経変性疾患における神経細胞死と関連していることが示唆されている。

サイクリン依存性キナーゼ5とは

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5
PDB rendering based on 1H4L.
Available structures PDB 1H4L​, 1UNG​, 1UNH​, 1UNL​, 3O0G​, 4AU8​
Identifiers
Symbols	CDK5; PSSALRE
External IDs	OMIM: 123831 MGI: 101765 HomoloGene: 3623 GeneCards: CDK5 Gene
EC number	2.7.11.22
Gene Ontology Molecular function • p53 binding • protein kinase activity • protein serine/threonine kinase activity • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity • ErbB-2 class receptor binding • protein binding • ATP binding • kinase activity • acetylcholine receptor activator activity • ErbB-3 class receptor binding • ephrin receptor binding • tau-protein kinase activity Cellular component • nucleus • cytoplasm • cytosol • plasma membrane • postsynaptic density • membrane • cyclin-dependent protein kinase 5 holoenzyme complex • lamellipodium • cell junction • filopodium • axon • dendrite • growth cone • neuromuscular junction • neuronal cell body • perikaryon • postsynaptic membrane Biological process • neuron migration • synaptic transmission, dopaminergic • intracellular protein transport • nucleocytoplasmic transport • cell-matrix adhesion • synaptic transmission • axon guidance • synapse assembly • skeletal muscle tissue development • blood coagulation • motor neuron axon guidance • cell proliferation • visual learning • embryo development • Schwann cell development • synaptic vesicle exocytosis • phosphorylation • peptidyl-serine phosphorylation • peptidyl-threonine phosphorylation • sensory perception of pain • cerebellar cortex formation • hippocampus development • layer formation in cerebral cortex • central nervous system neuron development • corpus callosum development • neuron differentiation • regulation of cell migration • cortical actin cytoskeleton organization • neuron projection development • negative regulation of protein ubiquitination • negative regulation of synaptic plasticity • positive regulation of protein binding • receptor catabolic process • serine phosphorylation of STAT3 protein • synaptic transmission, glutamatergic • protein localization to synapse • regulation of apoptotic process • receptor clustering • positive regulation of neuron apoptotic process • regulated secretory pathway • negative regulation of cell cycle • positive regulation of protein kinase activity • negative regulation of transcription, DNA-dependent • positive regulation of calcium ion-dependent exocytosis • protein autophosphorylation • negative regulation of protein export from nucleus • behavioral response to cocaine • regulation of synaptic plasticity • synaptic vesicle endocytosis • axon extension • oligodendrocyte differentiation • dendrite morphogenesis • cell division • neuron apoptotic process • regulation of excitatory postsynaptic membrane potential • regulation of dendritic spine morphogenesis • calcium ion import • regulation of cell cycle arrest • positive regulation of protein targeting to membrane • positive regulation of actin cytoskeleton reorganization Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
More reference expression data
Orthologs
Species	Human	Mouse
Entrez	1020	12568
Ensembl	ENSG00000164885	ENSMUSG00000028969
UniProt	Q00535	P49615
RefSeq (mRNA)	NM_001164410	NM_007668
RefSeq (protein)	NP_001157882	NP_031694
Location (UCSC)	Chr 7: 150.75 – 150.76 Mb	Chr 5: 24.42 – 24.42 Mb
PubMed search	[1]	[2]

　サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、G1期になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、S期になるとユビキチン-プロテアソーム系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合してM期の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。

　サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後、神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。

構造

　他のCdkファミリーメンバーと類似した結晶構造が報告されている。

ファミリー

　サイクリン依存性キナーゼファミリーに属する。

発現

　Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。細胞質、軸索、樹状突起に主に存在し、一部核にも存在する。

機能

活性調節

　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により細胞膜にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

基質

　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

表1．Cdk5の主な基質

Cdk5 基質	リン酸化部位	文献
Cdk5 活性化サブユニット
p35	Ser8, Thr138	Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
p39		Tang et al. (1995)
細胞骨格制御
APP	Thr 668	Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
Pak1	T212	Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
Nudel		Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
Tau	S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404	Patrick et al. (1999)
Neurofilaments	Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs	Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
Cables	Tyr 15	Smith and Tsai (2002)
MAP1b		Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
WAVE1		Kim et al. (2006)
CRMP2	S522	Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達
Rb	S87, 249,780, T252, 373, 821, 826	Lee et al. (2007)
MEF2		Gong et al. (2003)
Bcl-2		Cheung et al. (2008)
β-Catenin	Tyr 654	Smith et al. (2001)
Src		Smith and Tsai （2002）
NMDA receptor NR2A	Ser 1232	Li et al. (2001)
TrkB		Cheung et al. (2007)
STAT3		Fu et al. (2004)
P/Q type Ca channels	Intracellular loop domains II, III	Tomizawa et al. (2002)
DARPP32	Thr75	Bibb et al. (2003)
Synapsin-1	S551, S553	Fischer et al. (1997)
Munc-18	T547, S158	Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
PSD-95		Morabito et al. (2004)
Amphyphysin-1	S272, 276, 285	Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
ErbB		Fu et al. (2001)
Ephexin-1		Fu et al. (2007)
α-chimerin		Qi et al. (2004)
MEK1		Sharma et al. (2002)
Doublecortin	S297	Tanaka et al (2004)
JUNK3		Li et al. (2002)
Presinilin 1	T354	Cruz et al. (2004)
PPARγ	S723	Choi et al. (2010)
神経変性疾患関連
Parkin	S131	Avraham et al. (2007)
Prx2	T89	Qu et al. (2007)
Huntingtin	S434, S1181, S1201	Luo et al. (2005), Anne et al. (2007)

神経系での機能

　セリン・スレオニンキナーゼとして機能する。脳発生・発達期に神経細胞の移動、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、グルタミン酸受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている。

アルツハイマー病

　アルツハイマー病患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。

パーキンソン病、ハンチントン病

　パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。

関連項目

• 神経細胞移動
• 皮質形成
• 神経伝達物質放出
• シナプス可塑性
• アルツハイマ―病

参考文献

（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤 晴彦）