「サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5」の版間の差分

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0136206/?lang=japanese 大島　登志男]</font><br>
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0136206/?lang=japanese 大島　登志男]</font><br>
''早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター''<br>
''早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年6月6日<br>
[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林　康紀]（独立行政法人理化学研究所）
''Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University''<br>
 
DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日
</div>
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英：[[cyclin-dependent kinase]] 5　英略語：[[Cdk5]]
英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5


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　サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5(Cdk5)は[[サイクリン依存性タンパク質キナーゼ]](Cdk)ファミリータンパク質の1つであり、触媒サブユニットとして活性化サブユニットとヘテロダイマーを形成することにより、活性型の[[セリン・スレオニンキナーゼ]]となる。他のCdkが[[細胞増殖]]の制御に関連し、増殖細胞の[[細胞周期]]依存的に活性が変化するのに対し、Cdk5は最終分裂を終え[[神経細胞]]が分化することで高い活性を示す。これは活性化サブユニット[[p35]]([[Cdk5R1]])と[[p39]]([[Cdk5R2]])の神経細胞特異的な発現に依存している。Cdk5の発現はユビキタスであるが、神経細胞に高いことが知られている。[[遺伝子欠損マウス]]の解析などから、生理的機能としては[[神経細胞移動]]や突起伸長などの神経発達に重要な役割を有することが報告されている。さらに、成体脳でも[[神経伝達物質]]の放出、[[シナプス可塑性]]や[[記憶]]・[[学習]]などに関与していることが知られている。またこれらの機能に関連した基質が多数報告されている（表1）。一方、Cdk5活性が上昇することが、[[アルツハイマー病]]や[[筋萎縮性側索硬化症]]、[[パーキンソン病]]や[[ハンチントン病]]などの[[神経変性疾患]]における[[神経細胞死]]と関連していることが示唆されている。
　サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)ファミリータンパク質の1つであり、catalyticサブユニットとして活性化サブユニットとヘテロダイマーを形成することにより、活性型のセリン・スレオニンキナーゼとなる。他のCdkが細胞増殖の制御に関連し、増殖細胞の細胞周期依存的に活性が変化するのに対し、Cdk5は最終分裂を終え神経細胞が分化することで高い活性を示す。これは活性化サブユニットp35(Cdk5R1)とp39(Cdk5R2)の神経細胞特異的な発現に依存している。Cdk5の発現はユビキタスであるが、神経細胞に高いことが知られている。欠損マウスの解析などから、生理的機能としては神経細胞の移動や突起伸長などの神経発達に重要な役割を有することが報告されている。さらに、成体脳でも神経伝達物質の放出, シナプス可塑性や記憶・学習などに関与していることが知られている。またこれらの機能に関連した基質が多数報告されている（表1）。一方、Cdk5活性が上昇することが、アルツハイマー病やALS、パーキンソン病やハッチントン病などの神経変性疾患における神経細胞死と関連していることが示唆されている。
}}
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==サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5とは==
==サイクリン依存性キナーゼ5とは==
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{{PBB|geneid=1020}}


　サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（[[Cyclin-dependent kinase]], [[Cdk]]）は[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。その中でサイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）は[[サイクリンD]]との結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。神経細胞特異的な機能が報告されているが、近年、非神経細胞での機能も報告されている。[[オリゴデンドロサイト]]の[[分化]]に必要であることは、Cdk5の[[コンディショナルノックアウト]]の表現型からも確認されている。
　サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-dependent kinase, Cdk）は[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。神経細胞特異的な機能が報告されているが、近年、非神経細胞での機能も報告されている。オリゴデンドロサイトの分化に必要であることは、Cdk5のコンディショナルノックアウトの表現型からも確認されている。


==構造==
==構造==
　他Cdkと同様に、Ｎ末側に活性化サブユニットとの結合に必要な[[wj:αヘリックス|α1ヘリックス]]があり、C末側はキナーゼドメインがある。その3次元的構造により、[[wj:ATP|ATP]]結合ポケットがあり、[[リン酸化]]により活性化に関連したTループがある。他のCdkではTループ内のThr160がリン酸化されると構造変化を起こすが、Cdk5ではSer159がそれに相当する。また、他のCdkではThr14とTyr15のリン酸化は活性を抑制するが、Cdk5のTyr15のリン酸化は活性を上昇させることが報告されている。
　他のCdkファミリーメンバーと類似した結晶構造が報告されている。
 
　他Cdkと同様に、Ｎ末側に活性化サブユニットとの結合に必要なα1へリックスがあり、C末側はキナーゼドメインがある。その3次元的構造により、ATP結合ポケットがあり、リン酸化により活性化に関連したTループがある。他のCdkではTループ内のThr160がリン酸化されると構造変化を起こすが、Cdk5ではSer159がそれに相当する。また、他のCdkではThr14とTyr15のリン酸化は活性を抑制するが、Cdk5のTyr15のリン酸化は活性を上昇させることが報告されている。


==ファミリー==
==ファミリー==
28行目: 32行目:
! CDK !! Cyclin partner !! 機能 !! ノックアウトマウスでの表現型
! CDK !! Cyclin partner !! 機能 !! ノックアウトマウスでの表現型
|-
|-
| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74431284 Cdk1] || Cyclin B || [[M期]] || 胎生致死（~E2.5）.
| Cdk1 || Cyclin B || M期 || None. ~E2.5.
|-
| Cdk2 || Cyclin E || G1/S遷移 ||体重減少、神経前駆細胞の増殖異常。生存可能であるが、雄雌ともに不妊。
|-
| Cdk2 || Cyclin A || S期, G2期
|-
| Cdk3 || Cyclin C || G1期 ? ||異常なし。生存可、生殖可。
|-
| Cdk4 || Cyclin D || G1期 || Reduced size, insulin deficient diabetes. Viable, but both male & female infertile.
|-
| Cdk5 || p35 || Transcription || Severe neurological defects. Died immediately after birth.
|-
|-
| rowspan=2|[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12351 Cdk2] || Cyclin E || G1/S遷移 ||rowspan=2|体重減少、[[神経前駆細胞]]の増殖異常。生存可能であるが、雄雌ともに不妊。
| Cdk6 || Cyclin D || G1期 ||
|-
|-
| Cyclin A || [[S期]], [[G2期]]
| Cdk7 || Cyclin H || CDK-activating kinase, transcription
|-
|-
| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/45522 Cdk3] || Cyclin C || [[G1期]] ? ||異常なし。生存可、生殖可。
| Cdk8 || Cyclin C || Transcription ||Embryonic lethal
|-
|-
| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12352 Cdk4] || Cyclin D || G1期 || 体重減少、インスリン欠乏性糖尿病。生存可能であるが、雄雌ともに不妊。
| Cdk9 || Cyclin T || Transcription ||Embryonic lethal
|-
|-
| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12353 Cdk5] || p35 || 転写 || 神経学的異常。出生直後に死亡。
| Cdk11 || Cyclin L || ? || Mitotic defects. E3.5.
|-
|-
| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12356 Cdk6] || Cyclin D || G1期 ||
| ? || Cyclin F || ? || Defects in extraembryonic tissues. E10.5.
|-
|-
| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69012950 Cdk11] || Cyclin L || ? || [[細胞分裂]]異常。胎生致死 （E3.5）
| ? || Cyclin G || ? ||  
|}
|}
遺伝子名はAllen Brain Atlasヘリンクしている。


==発現==
==発現==
51行目: 64行目:
==機能==
==機能==
===活性調節===
===活性調節===
　Cdk5は[[サイクリンD]]、[[サイクリンE|E]]と結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>'''Ip, Nancy Y., Tsai, Li-Huei (Eds)'''<br>Cyclin Dependent Kinase 5 (Cdk5)<br>Springer, 2008</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、[[プロテアソーム]]系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内への[[カルシウム]]イオンの流入により活性化した[[カルパイン]]によりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端の[[ミリストリル化]]により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、[[細胞質]]さらには[[核]]へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。
　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。


===基質===
===基質===
　サイクリン依存性キナーゼは[[プロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼ]]で基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化される[[wj:セリン|セリン]]・[[wj:スレオニン|スレオニン]]、 Pは[[wj:プロリン|プロリン]]、Xは不特定の[[wj:アミノ酸|アミノ酸]]、Kは[[wj:リジン|リジン]]、Rは[[wj:アルギニン|アルギニン]]）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表2）。
　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。
 
 
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+表2. Cdk5の主な基質
|+表1．Cdk5の主な基質
|-
|-
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | Cdk5 基質
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | Cdk5 基質
66行目: 81行目:
| p35
| p35
| Ser8, Thr138
| Ser8, Thr138
| <ref name=ref3 /><ref><pubmed> 17121855 </pubmed></ref>
| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
|-
|-
| p39
| p39
|
|
| <ref><pubmed> 7592934 </pubmed></ref>
| Tang et al. (1995)
|-
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''[[細胞骨格]]制御'''
| style="text-align:center" colspan="3" | '''[[細胞骨格]]制御'''
|-
|-
| [[アミロイド前駆タンパク質]]
| APP
| Thr 668
| Thr 668
| <ref><pubmed> 12860412 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11578751 </pubmed></ref>
| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
|-
|-
| [[Pak1]]
| Pak1
| T212
| T212
| <ref><pubmed> 9744280 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11604394 </pubmed></ref>
| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
|-
|-
| [[Nudel]]
| Nudel
|  
|  
| <ref><pubmed> 11163260 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11163259 </pubmed></ref>
| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
|-
|-
| [[Tau]]
| Tau
| S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404
| S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404
| <ref name=ref4 />
| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />
|-
|-
| [[ニューロフィラメント]]
| Neurofilaments
| Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs
| Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs
| <ref><pubmed> 9537991 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248670 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7553915 </pubmed></ref>
| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
|-
|-
| [[Cables]]
| Cables
| Tyr 15
| Tyr 15
| <ref name=ref100><pubmed>11854007</pubmed></ref>
| Smith and Tsai (2002)
|-
|-
| [[MAP1b]]
| MAP1b
|
|
| <ref><pubmed> 9822744 </pubmed></ref><ref><pubmed>9044056</pubmed></ref>
| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
|-
|-
| [[WAVE1]]
| WAVE1
|
|
| <ref><pubmed> 16862120 </pubmed></ref>
| Kim et al. (2006)
|-
|-
| [[CRMP2]]
| CRMP2
| S522
| S522
| <ref><pubmed> 18460467 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15676027 </pubmed></ref>
| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
|-
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達'''
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達'''
|-
|-
| [[Rb]]
| Rb
| S87, 249,780, T252, 373, 821, 826
| S87, 249,780, T252, 373, 821, 826
| <ref><pubmed> 9038171 </pubmed></ref>
| Lee et al. (2007)
|-
|-
| [[MEF2]]
| [[MEF2]]
|
|
| <ref><pubmed> 12691662 </pubmed></ref>
| Gong et al. (2003)
|-
|-
| [[Bcl-2]]
| Bcl-2
|
|
| <ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>
| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />
|-
|-
| [[β-カテニン]]
| β-Catenin
| Tyr 654
| Tyr 654
| <ref><pubmed> 11168528 </pubmed></ref>
| Smith et al. (2001)
|-
|-
| [[Src]]
| Src
|
|
| <ref name=ref100 />
| Smith and Tsai （2002）
|-
|-
| [[NMDA型グルタミン酸受容体]][[NR2A]]
| NMDA receptor NR2A
| Ser 1232
| Ser 1232
| <ref><pubmed> 11675505 </pubmed></ref>
| Li et al. (2001)
|-
|-
| [[TrkB]]
| TrkB
|  
|  
| <ref><pubmed> 17341134 </pubmed></ref>
| Cheung et al. (2007)
|-
|-
| [[STAT3]]
| [[STAT3]]
|  
|  
| <ref><pubmed> 15096606 </pubmed></ref>
| Fu et al. (2004)
|-
|-
| P/Q型[[電位依存性カルシウムチャネル]]
| P/Q type Ca channels
| 細胞内ループドメインII, III  
| Intracellular loop domains II, III  
| <ref><pubmed> 11923424 </pubmed></ref>
| Tomizawa et al. (2002)
|-
|-
| [[DARPP32]]
| DARPP32
| Thr75
| Thr75
| <ref><pubmed> 14673205 </pubmed></ref>
| Bibb et al. (2003)
|-
|-
| [[シナプシン1]]
| Synapsin-1
| S551, S553
| S551, S553
| <ref><pubmed> 8702879 </pubmed></ref>
| Fischer et al. (1997)
|-
|-
| [[Munc18]]
| Munc-18
| T547, S158
| T547, S158
| <ref><pubmed> 9478941 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9933594 </pubmed></ref>
| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
|-
|-
| [[PSD-95]]
| [[PSD]]-95
|  
|  
| <ref><pubmed> 14749431 </pubmed></ref>
| Morabito et al. (2004)
|-
|-
| [[Amphyphysin-1]]
| Amphyphysin-1
| S272, 276, 285
| S272, 276, 285
| <ref><pubmed> 11113134 </pubmed></ref><ref><pubmed> 12855954 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14623869 </pubmed></ref>
| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
|-
|-
| [[ErbB]]
| ErbB
|  
|  
| <ref><pubmed> 11276227 </pubmed></ref>
| Fu et al. (2001)
|-
|-
| [[Ephexin-1]]
| Ephexin-1
|  
|  
| <ref><pubmed> 17143272 </pubmed></ref>
| Fu et al. (2007)
|-
|-
| [[α-キメリン]]
| α-chimerin
|  
|  
| <ref><pubmed> 15013773 </pubmed></ref>
| Qi et al. (2004)
|-
|-
| [[MEK1]]
| MEK1
|  
|  
| <ref><pubmed> 11684694 </pubmed></ref>
| Sharma et al. (2002)
|-
|-
| [[Doublecortin]]
| Doublecortin
| S297
| S297
| <ref><pubmed> 14741103 </pubmed></ref>
| Tanaka et al (2004)
|-
|-
| [[JUNK3]]
| JUNK3
|  
|  
| <ref><pubmed> 11823425 </pubmed></ref>
| Li et al. (2002)
|-
|-
| [[Presenilin 1]]
| Presinilin 1
| T354
| T354
| <ref><pubmed> 12056836 </pubmed></ref>
| Cruz et al. (2004)
|-
|-
| [[PPARγ]]
| PPARγ
| S723
| S723
| <ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>
| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />
|-
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経変性疾患関連'''
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経変性疾患関連'''
|-
|-
| [[Parkin]]
| Parkin
| S131
| S131
| <ref><pubmed> 17327227 </pubmed></ref>
| Avraham et al. (2007)
|-
|-
| [[Prx2]]
| Prx2
| T89
| T89
| <ref><pubmed> 17610816 </pubmed></ref>
| Qu et al. (2007)
|-
|-
| [[Huntingtin]]
| [[Huntingtin]]
| S434, S1181, S1201
| S434, S1181, S1201
| <ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref><ref><pubmed> 17611284 </pubmed></ref>
| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)
|-
|-
|}
|}
218行目: 233行目:
==神経系での機能==
==神経系での機能==


　脳発生・発達期に神経細胞の[[移動]]、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。
　セリン・スレオニンキナーゼとして機能する。脳発生・発達期に神経細胞の移動、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。
 
　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[NR2B]]とタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化が[[wj:インスリン|インスリン]]抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10 />。


　Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さない[[サイクリンE]]との結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。
　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[グルタミン酸]]受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。


==疾患との関わり==
===アルツハイマー病===
===アルツハイマー病===
　[[アルツハイマー病]]患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている<ref name=ref4 />。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。
　[[アルツハイマー病]]患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている<ref name=ref4 />。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。
230行目: 242行目:
===パーキンソン病、ハンチントン病===
===パーキンソン病、ハンチントン病===


　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6 />などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハンチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7 />。
　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。


==関連項目==
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== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
<references />
<references />
（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤 晴彦）

2013年6月1日 (土) 10:13時点における版

大島　登志男
早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター
Toshio Ohshima
Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University

DOI XXXX/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

　サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)ファミリータンパク質の1つであり、catalyticサブユニットとして活性化サブユニットとヘテロダイマーを形成することにより、活性型のセリン・スレオニンキナーゼとなる。他のCdkが細胞増殖の制御に関連し、増殖細胞の細胞周期依存的に活性が変化するのに対し、Cdk5は最終分裂を終え神経細胞が分化することで高い活性を示す。これは活性化サブユニットp35(Cdk5R1)とp39(Cdk5R2)の神経細胞特異的な発現に依存している。Cdk5の発現はユビキタスであるが、神経細胞に高いことが知られている。欠損マウスの解析などから、生理的機能としては神経細胞の移動や突起伸長などの神経発達に重要な役割を有することが報告されている。さらに、成体脳でも神経伝達物質の放出, シナプス可塑性や記憶・学習などに関与していることが知られている。またこれらの機能に関連した基質が多数報告されている（表1）。一方、Cdk5活性が上昇することが、アルツハイマー病やALS、パーキンソン病やハッチントン病などの神経変性疾患における神経細胞死と関連していることが示唆されている。

サイクリン依存性キナーゼ5とは

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5
PDB rendering based on 1H4L.
Identifiers
Symbols CDK5; PSSALRE
External IDs OMIM: 123831 MGI: 101765 HomoloGene: 3623 GeneCards: CDK5 Gene
EC number 2.7.11.22
RNA expression pattern
PBB GE CDK5 204247 s at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 1020 12568
Ensembl ENSG00000164885 ENSMUSG00000028969
UniProt Q00535 P49615
RefSeq (mRNA) NM_001164410 NM_007668
RefSeq (protein) NP_001157882 NP_031694
Location (UCSC) Chr 7:
150.75 – 150.76 Mb		 Chr 5:
24.42 – 24.42 Mb
PubMed search [1] [2]

　サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-dependent kinase, Cdk）は細胞周期を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された[1]。サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。神経細胞特異的な機能が報告されているが、近年、非神経細胞での機能も報告されている。オリゴデンドロサイトの分化に必要であることは、Cdk5のコンディショナルノックアウトの表現型からも確認されている。

構造

　他のCdkファミリーメンバーと類似した結晶構造が報告されている。

　他Cdkと同様に、Ｎ末側に活性化サブユニットとの結合に必要なα1へリックスがあり、C末側はキナーゼドメインがある。その3次元的構造により、ATP結合ポケットがあり、リン酸化により活性化に関連したTループがある。他のCdkではTループ内のThr160がリン酸化されると構造変化を起こすが、Cdk5ではSer159がそれに相当する。また、他のCdkではThr14とTyr15のリン酸化は活性を抑制するが、Cdk5のTyr15のリン酸化は活性を上昇させることが報告されている。

ファミリー

　サイクリン依存性キナーゼファミリーに属する。

表1. サイクリン依存性キナーゼファミリー　Wikipediaより[2] 。
CDK Cyclin partner 機能 ノックアウトマウスでの表現型
Cdk1 Cyclin B M期 None. ~E2.5.
Cdk2 Cyclin E G1/S遷移 体重減少、神経前駆細胞の増殖異常。生存可能であるが、雄雌ともに不妊。
Cdk2 Cyclin A S期, G2期
Cdk3 Cyclin C G1期 ? 異常なし。生存可、生殖可。
Cdk4 Cyclin D G1期 Reduced size, insulin deficient diabetes. Viable, but both male & female infertile.
Cdk5 p35 Transcription Severe neurological defects. Died immediately after birth.
Cdk6 Cyclin D G1期
Cdk7 Cyclin H CDK-activating kinase, transcription
Cdk8 Cyclin C Transcription Embryonic lethal
Cdk9 Cyclin T Transcription Embryonic lethal
Cdk11 Cyclin L ? Mitotic defects. E3.5.
? Cyclin F ? Defects in extraembryonic tissues. E10.5.
? Cyclin G ?

発現

　Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。細胞質、軸索、樹状突起に主に存在し、一部核にも存在する。

機能

活性調節

　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる[3]。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている[4]。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される[5]。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により細胞膜にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

基質

　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。


表1．Cdk5の主な基質
Cdk5 基質 リン酸化部位 文献
Cdk5 活性化サブユニット
p35 Ser8, Thr138 Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
p39 Tang et al. (1995)
細胞骨格制御
APP Thr 668 Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
Pak1 T212 Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
Nudel Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
Tau S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404 Patrick et al. (1999)[5]
Neurofilaments Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
Cables Tyr 15 Smith and Tsai (2002)
MAP1b Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
WAVE1 Kim et al. (2006)
CRMP2 S522 Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達
Rb S87, 249,780, T252, 373, 821, 826 Lee et al. (2007)
MEF2 Gong et al. (2003)
Bcl-2 Cheung et al. (2008)[6]
β-Catenin Tyr 654 Smith et al. (2001)
Src Smith and Tsai （2002）
NMDA receptor NR2A Ser 1232 Li et al. (2001)
TrkB Cheung et al. (2007)
STAT3 Fu et al. (2004)
P/Q type Ca channels Intracellular loop domains II, III Tomizawa et al. (2002)
DARPP32 Thr75 Bibb et al. (2003)
Synapsin-1 S551, S553 Fischer et al. (1997)
Munc-18 T547, S158 Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
PSD-95 Morabito et al. (2004)
Amphyphysin-1 S272, 276, 285 Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
ErbB Fu et al. (2001)
Ephexin-1 Fu et al. (2007)
α-chimerin Qi et al. (2004)
MEK1 Sharma et al. (2002)
Doublecortin S297 Tanaka et al (2004)
JUNK3 Li et al. (2002)
Presinilin 1 T354 Cruz et al. (2004)
PPARγ S723 Choi et al. (2010)[7]
神経変性疾患関連
Parkin S131 Avraham et al. (2007)
Prx2 T89 Qu et al. (2007)
Huntingtin S434, S1181, S1201 Luo et al. (2005)[8], Anne et al. (2007)

神経系での機能

　セリン・スレオニンキナーゼとして機能する。脳発生・発達期に神経細胞の移動、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、グルタミン酸受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す[9]。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている[7]。

アルツハイマー病

　アルツハイマー病患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている[5]。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。

パーキンソン病、ハンチントン病

　パーキンソン病[10]やハンチントン病[8]などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある[6]。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された[11]。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。

関連項目

参考文献

  1. ↑ Morgan, D.O. (1997).
    Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annual review of cell and developmental biology, 13, 261-91. [PubMed:9442875] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Satyanarayana, A., & Kaldis, P. (2009).
    Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms. Oncogene, 28(33), 2925-39. [PubMed:19561645] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Cdk5 book
  4. ↑ Patrick, G.N., Zhou, P., Kwon, Y.T., Howley, P.M., & Tsai, L.H. (1998).
    p35, the neuronal-specific activator of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is degraded by the ubiquitin-proteasome pathway. The Journal of biological chemistry, 273(37), 24057-64. [PubMed:9727024] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 Patrick, G.N., Zukerberg, L., Nikolic, M., de la Monte, S., Dikkes, P., & Tsai, L.H. (1999).
    Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature, 402(6762), 615-22. [PubMed:10604467] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ 6.0 6.1 Cheung, Z.H., Gong, K., & Ip, N.Y. (2008).
    Cyclin-dependent kinase 5 supports neuronal survival through phosphorylation of Bcl-2. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 28(19), 4872-7. [PubMed:18463240] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ 7.0 7.1 Choi, J.H., Banks, A.S., Estall, J.L., Kajimura, S., Boström, P., Laznik, D., ..., & Spiegelman, B.M. (2010).
    Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature, 466(7305), 451-6. [PubMed:20651683] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ 8.0 8.1 Luo, S., Vacher, C., Davies, J.E., & Rubinsztein, D.C. (2005).
    Cdk5 phosphorylation of huntingtin reduces its cleavage by caspases: implications for mutant huntingtin toxicity. The Journal of cell biology, 169(4), 647-56. [PubMed:15911879] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Hawasli, A.H., Benavides, D.R., Nguyen, C., Kansy, J.W., Hayashi, K., Chambon, P., ..., & Bibb, J.A. (2007).
    Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation. Nature neuroscience, 10(7), 880-886. [PubMed:17529984] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Smith, P.D., Crocker, S.J., Jackson-Lewis, V., Jordan-Sciutto, K.L., Hayley, S., Mount, M.P., ..., & Park, D.S. (2003).
    Cyclin-dependent kinase 5 is a mediator of dopaminergic neuron loss in a mouse model of Parkinson's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(23), 13650-5. [PubMed:14595022] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Odajima, J., Wills, Z.P., Ndassa, Y.M., Terunuma, M., Kretschmannova, K., Deeb, T.Z., ..., & Sicinski, P. (2011).
    Cyclin E constrains Cdk5 activity to regulate synaptic plasticity and memory formation. Developmental cell, 21(4), 655-68. [PubMed:21944720] [PMC] [WorldCat] [DOI]


（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤 晴彦）

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