「抑制性シナプス」の版間の差分

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<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br>
<font size="+1">加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br>
''自然科学研究機構生理学研究所''<br>
''自然科学研究機構生理学研究所''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2015年4月13日<br>
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>
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英：inhibitory synapse　独：hemmende Synapse　仏：synapse inhibitrice
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|300px|'''図1．シナプス前抑制とシナプス後抑制''']]


{{box|text=　抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}
{{box|text=
　脳機能は[[興奮性シナプス|興奮性]]及び抑制性シナプスにおける化学的[[神経伝達]]のバランスにより制御されている。抑制性シナプスには、抑制性シナプス前ニューロンが抑制性入力を受ける対象となる標的細胞と直接シナプス結合し、この標的細胞の興奮性を制御している場合と、[[興奮性ニューロン]][[軸索終末]]部にシナプス結合し、この軸索での興奮性神経伝達のみを選択的に制御する場合とがあり、両者は各々シナプス後抑制(postsynaptic inhibition)、シナプス前抑制(presynaptic inhibition)と呼ばれている(図1)。各抑制様式にはそれぞれ異なる機能的意義を有するが、本稿では特に一般的に抑制性シナプスと認知されているシナプス後抑制を念頭に解説する。
}}


== 基本構造 ==
== 基本構造 ==
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより]　'''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]


　多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。
　抑制性シナプスにおいては、抑制性[[神経伝達物質]]が[[小胞]]放出され、[[シナプス後膜]]に存在する[[wikipedia:ja:陰イオン|陰イオン]]透過性の[[イオンチャネル]]を活性化する。この結果、細胞外に最も高濃度で存在する陰イオンは[[wikipedia:ja:塩化物イオン|クロールイオン]]であるため主にクロールイオンの透過性が亢進することになる。クロールイオンチャネルとしては、[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]及び[[グリシン受容体]]が存在しこれらは各々複数のサブタイプを持っている。中枢神経系のニューロンは抑制性及び興奮性の両方の入力を受けており、両者のバランスによってニューロンの興奮性の制御が行われている。


　抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。
== 機能 ==
　細胞内のクロールイオン濃度の調節に寄与しているのは主に、[[ナトリウム-カリウム-クロール共輸送体]]([[NKCC]])及び[[カリウム-クロール共輸送体]]([[KCC]])で、これらは細胞内へのクロールイオンの取り込み及び細胞外へのクロールイオンの排出を担っており、両者のバランスで神経細胞内のクロールイオンの濃度が決定されている<ref name=ref1><pubmed>16022677</pubmed></ref>。


===シナプス前部===
===生理条件下===
====GABA作動性シナプス====
　輸送体タンパク質により通常の状態では、細胞内クロールイオン濃度は比較的低い状態に保たれており、この事により[[GABA]]（及び[[グリシン]]）作動性のクロールコンダクタンスの上昇が膜電位の過分極作用をもたらす。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]においては通常の細胞内外のクロールイオン濃度は総陰イオン濃度の約70%及び1%程度で濃度としては約150mM 及び数mM付近にあるため、その[[平衡電位]]は-70~-80 mV付近となり、通常の神経細胞の静止膜電位よりも若干深い。GABA及びグリシン受容体の活性化により、これらのチャネルのコンダクタンスが上昇すると、[[膜電位]]が[[静止電位]]付近の場合には低い電位勾配のため大量のクロールイオンの移動（流入）は起こらず膜電位に与える影響も少ない。しかし、興奮性シナプスが活性化され膜電位に[[脱分極]]が生じている状況においてはクロールイオンの電位勾配に従い比較的大量のクロールイオンの細胞内への流入が起こり、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。この結果、興奮性入力により生じた脱分極幅の縮小が生じ、活動電位発生の確率を下げる。
　GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。


====グリシン作動性シナプス====
===病態時及び幼若期===
　[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。


　シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|300px|'''図2．細胞内塩素イオン濃度の発達性変化に伴う、抑制性神経伝達物質の機能的な変化''']]


===シナプス後部===
　一方、神経損傷等の病態時には、これらのバランスが崩れることが知られており、例えば[[軸索切断]]や[[過酸化水素水]]暴露等を行った神経細胞は[[KCC2]]のダウンレギュレーションとそれに伴うクロールイオン平衡電位の上昇が生じることが知られており、結果的にGABA受容体活性化に伴う脱分極が生じる事が知られている<ref name=ref2><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>17301172</pubmed></ref>。また、正常時においても幼若期にはクロライドホメオスタシスの脆弱性が有り、細胞内クロールイオン濃度が相対的に高い事、またこれに伴いGABA作動性入力に対して神経細胞が脱分極を来す事などが知られている<ref name=ref4><pubmed>10191302</pubmed></ref>(図2)。
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（[[GABA]]：[[&gamma;アミノ酪酸]]、[[GAD67]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素67]]、[[GAD65]]：[[グルタミン酸脱炭酸酵素65]]、[[VIAAT]]（[[VGAT]]）：[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[小胞GABA輸送体]]）、[[SHMT]]：[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]])]]
 
　シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。
 
　これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。
 
　また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。
 
== 生理機能 ==
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====
　神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。
 
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>発達に伴って[[Na+-K+-Cl-共輸送体1|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体1]]([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、[[K+-Cl-共輸送体2|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体2]]([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ[[塩化物イオン]]の流出をもたらし、[[脱分極]]応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、[[過分極]]応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>を改変）]]
 
　GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。
 
　こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。
 
　つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。
 
====短絡効果====
　シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。
 
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===
　[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。
 
===長期増強と長期抑圧===
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド|eCB]]）を介したiLTD, （B）[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）を介したiLTP, （C）[[一酸化窒素]]（[[NO]]）を介したiLTP, （D）前シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したiLTDおよびiLTP<br>（[[mGluR]]-I：グループ１[[代謝型グルタミン酸受容体]]、[[ホスホリパーゼC|PLC]]：[[ホスホリパーゼC]]、[[DAG]]：[[ジアシルグリセロール]]、[[ジアシルグリセロールリパーゼ|DGL]]：[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]、[[2-AG]]：[[2-アラキドノイルグリセロール]]、[[CB1R]]：[[カンナビノイド受容体I型]]、[[VGCC]]：[[電位依存性カルシウムチャネル]]、[[PKA]]：[[プロテインキナーゼA]]、[[カルシニューリン |CaN]]：[[カルシニューリン]]、[[RIM1α]]：[[Rab3相互作用分子1α]]、[[TrkB受容体]]：[[脳由来神経栄養因子受容体]]、[[NOS]]：[[一酸化窒素合成酵素]]、[[グアニル酸シクラーゼ|GC]]：[[グアニル酸シクラーゼ]]、[[cGMP]]：[[環状グアノシン一リン酸]]）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>を改変]]
 
　[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]（[[内因性カナビノイド|eCB]]）、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。
 
* '''内因性カンナビノイドを介したiLTD（図4A）'''<br />シナプス後膜のグループI[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである[[2-アラキドノイルグリセロール]]（[[2-AG]]）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末の[[カンナビノイド受容体]]I型（[[CB1R]]）が活性化すると、[[プロテインキナーゼA]]（[[PKA]]）活性が低下し、[[アクティブゾーン]]タンパク質である[[RIM1&alpha;]]（[[Rab3相互作用分子1&alpha;]]）の[[リン酸化]]が減少する。同時に、[[細胞内カルシウム]]上昇によって[[カルシニューリン]]（[[CaN]]）が活性化すると、RIM1αの[[脱リン酸化]]が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。
 
* '''脳由来神経栄養因子を介したiLTP（図4B）'''<br />細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子が放出される。それによりシナプス前終末に発現する[[TrkB受容体]]が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABA<sub>B</sub>受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。
 
* '''一酸化窒素を介したiLTP（図4C）<br />'''細胞内のカルシウム濃度上昇によって[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]]）が活性化し、一酸化窒素が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末の[[グアニル酸シクラーゼ]]（GC）に作用して[[環状グアノシン一リン酸]]（[[cGMP]]）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、[[&mu;オピオイド受容体]]（[[μOR]]）の活性化によって阻害される。
 
* '''前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP（図4D）'''<br />抑制性神経前終末に発現したNMDA型グルタミン酸受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。
 
　一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、[[イオン透過性]]などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他には[[KCC2]]や[[NKCC1]]などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。
 
==シナプス外受容体による持続性抑制==
　GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。
 
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==
　GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。
 
　GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。
 
==電気シナプスによる抑制==
　上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。
 
　例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。
 
==注釈==
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。
 
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。
 
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。


== 関連項目 ==
== 関連項目 ==
*[[シナプス伝達]]
*[[抑制性アミノ酸]]
*[[抑制性アミノ酸]]
*[[GABA]]
*[[グリシン]]
*[[GABA受容体]]
*[[GABA受容体]]
*[[グリシン受容体]]
*[[グリシン受容体]]
*[[抑制性神経細胞]]
*[[塩化物イオンチャネル]]
*[[短絡効果]]
==外部リンク==
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb]　シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
<references />
<references />

2013年9月5日 (木) 10:17時点における版

加藤 剛、鍋倉 淳一
自然科学研究機構生理学研究所
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年12月20日　原稿完成日：2013年月日
担当編集委員：柚崎 通介（慶應義塾大学 医学部生理学）

図1．シナプス前抑制とシナプス後抑制

　脳機能は興奮性及び抑制性シナプスにおける化学的神経伝達のバランスにより制御されている。抑制性シナプスには、抑制性シナプス前ニューロンが抑制性入力を受ける対象となる標的細胞と直接シナプス結合し、この標的細胞の興奮性を制御している場合と、興奮性ニューロン軸索終末部にシナプス結合し、この軸索での興奮性神経伝達のみを選択的に制御する場合とがあり、両者は各々シナプス後抑制(postsynaptic inhibition)、シナプス前抑制(presynaptic inhibition)と呼ばれている(図1)。各抑制様式にはそれぞれ異なる機能的意義を有するが、本稿では特に一般的に抑制性シナプスと認知されているシナプス後抑制を念頭に解説する。

基本構造

　抑制性シナプスにおいては、抑制性神経伝達物質が小胞放出され、シナプス後膜に存在する陰イオン透過性のイオンチャネルを活性化する。この結果、細胞外に最も高濃度で存在する陰イオンはクロールイオンであるため主にクロールイオンの透過性が亢進することになる。クロールイオンチャネルとしては、GABAA受容体及びグリシン受容体が存在しこれらは各々複数のサブタイプを持っている。中枢神経系のニューロンは抑制性及び興奮性の両方の入力を受けており、両者のバランスによってニューロンの興奮性の制御が行われている。

機能

　細胞内のクロールイオン濃度の調節に寄与しているのは主に、ナトリウム-カリウム-クロール共輸送体(NKCC)及びカリウム-クロール共輸送体(KCC)で、これらは細胞内へのクロールイオンの取り込み及び細胞外へのクロールイオンの排出を担っており、両者のバランスで神経細胞内のクロールイオンの濃度が決定されている[1]。

生理条件下

　輸送体タンパク質により通常の状態では、細胞内クロールイオン濃度は比較的低い状態に保たれており、この事によりGABA（及びグリシン）作動性のクロールコンダクタンスの上昇が膜電位の過分極作用をもたらす。哺乳類においては通常の細胞内外のクロールイオン濃度は総陰イオン濃度の約70%及び1%程度で濃度としては約150mM 及び数mM付近にあるため、その平衡電位は-70~-80 mV付近となり、通常の神経細胞の静止膜電位よりも若干深い。GABA及びグリシン受容体の活性化により、これらのチャネルのコンダクタンスが上昇すると、膜電位が静止電位付近の場合には低い電位勾配のため大量のクロールイオンの移動（流入）は起こらず膜電位に与える影響も少ない。しかし、興奮性シナプスが活性化され膜電位に脱分極が生じている状況においてはクロールイオンの電位勾配に従い比較的大量のクロールイオンの細胞内への流入が起こり、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。この結果、興奮性入力により生じた脱分極幅の縮小が生じ、活動電位発生の確率を下げる。

病態時及び幼若期

図2．細胞内塩素イオン濃度の発達性変化に伴う、抑制性神経伝達物質の機能的な変化

　一方、神経損傷等の病態時には、これらのバランスが崩れることが知られており、例えば軸索切断や過酸化水素水暴露等を行った神経細胞はKCC2のダウンレギュレーションとそれに伴うクロールイオン平衡電位の上昇が生じることが知られており、結果的にGABA受容体活性化に伴う脱分極が生じる事が知られている[2] [3]。また、正常時においても幼若期にはクロライドホメオスタシスの脆弱性が有り、細胞内クロールイオン濃度が相対的に高い事、またこれに伴いGABA作動性入力に対して神経細胞が脱分極を来す事などが知られている[4](図2)。

関連項目

参考文献

  1. ↑ Price, T.J., Cervero, F., & de Koninck, Y. (2005).
    Role of cation-chloride-cotransporters (CCC) in pain and hyperalgesia. Current topics in medicinal chemistry, 5(6), 547-55. [PubMed:16022677] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Nabekura, J., Ueno, T., Okabe, A., Furuta, A., Iwaki, T., Shimizu-Okabe, C., ..., & Akaike, N. (2002).
    Reduction of KCC2 expression and GABAA receptor-mediated excitation after in vivo axonal injury. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 22(11), 4412-7. [PubMed:12040048] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Wake, H., Watanabe, M., Moorhouse, A.J., Kanematsu, T., Horibe, S., Matsukawa, N., ..., & Nabekura, J. (2007).
    Early changes in KCC2 phosphorylation in response to neuronal stress result in functional downregulation. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 27(7), 1642-50. [PubMed:17301172] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Kakazu, Y., Akaike, N., Komiyama, S., & Nabekura, J. (1999).
    Regulation of intracellular chloride by cotransporters in developing lateral superior olive neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 19(8), 2843-51. [PubMed:10191302] [PMC] [WorldCat]
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