「細胞死」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2015年7月7日　原稿完成日：2015年月日<br>

　細胞が何らかの理由により[[細胞膜]]や[[wikipedia:ja:核|核]]などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。かつては、発生過程で観察される[[プログラム細胞死]]の主要形態である[[アポトーシス]]（apoptosis）と、それ以外の[[ネクローシス]]（necrosis）とに細胞死を分類することもあった。しかし近年、多種多様な分子機構が細胞死に関与することが明らかとなり、細胞死を以下のように区別することが提唱されている<ref name=ref1><pubmed>4561027</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>25710534</pubmed></ref>。まず、強酸やアルカリ、熱、物理的損傷等の、外傷により一瞬のうちに細胞構造が破壊される細胞死は、「[[事故的細胞死]]（accidental cell death:ACD）」と呼ぶ。かつてネクローシスと呼ばれたもののうち事故的に生じたものが含まれる。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「[[制御された細胞死]]（regulated cell death）」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、[[制御されたネクローシス]]、[[オートファジー細胞死]]、等がある。制御されたネクローシスはさらに複数の細胞死に分類されつつある。

　一方、アポトーシスはその実行に能動的な遺伝子プログラム（後述）が関与するため、しばしば「プログラム細胞死」と同一視されることがある。しかし、「プログラム細胞死」とは、正常発生で発生プログラム依存的に生じる細胞死のことを指した用語であり、アポトーシスとプログラム細胞死を同じ意味で用いるのは混同であり正しくない<ref name=ref2 />。こうした誤用を避けるためにも、細胞内在の遺伝子プログラムを用いる細胞死を「制御された細胞死（RCD）」と呼ぶことが提唱されている<ref name=ref3><pubmed>21760595</pubmed></ref>。

　ネクロプトーシス（necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞では[[TNFα]]刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、[[Necrostatin-1|Necrostatin (Nec)-1]]と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに [[Nec-1]]の標的因子のひとつとして[[receptor interacting protein kinase-1]]（[[RIPK1]]）と呼ばれる[[セリンスレオニンキナーゼ]]を同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有する[[RIPK3]]と呼ばれるキナーゼとその基質である[[mixed lineage kinase like]]（[[MLKL]]）が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1[[遺伝子欠損マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1、RIPK3、MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化し[[リン酸化]]により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name=ref27><pubmed>25199831</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>23842495</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>16776578</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed></pubmed></ref>。ネクロプトーシス実行はさまざまな経路を介して生じるが、アポトーシスの制御と密接な関連を持つ。外因性アポトーシス経路活性化刺激が入った際に、カスパーゼ8と[[FADD]]が存在すればアポトーシスが実行される。活性化されたカスパーゼ8はRIPK1、RIPK3、[[CYLD]]などのネクロプトーシス誘導に関与する分子を切断、不活性化することでネクロプトーシス誘導をブロックしていると考えられる。逆にカスパーゼ8活性が化合物や[[wikipedia:ja:ウイルス|ウイルス]]由来の阻害タンパク質あるいは遺伝的欠損により失われた場合、ネクロプトーシスが実行される。同様に、[[wikipedia:ja:自然免疫経路|自然免疫経路]]である[[Toll-like receptor4|Toll-like receptor（TLR）4]]や[[TLR3]]によってもRIPK3-MLKL依存的なネクロプトーシスが生じる場合があり、パイロトーシスとのクロストークも示唆される。このように、ネクロプトーシス実行は細胞種・状況依存度が高いといえる<ref name=ref10 />。

#カスパーゼ-1依存的であること

#[[wikipedia:ja:染色体|染色体]]の部分的断片化（[[wikipedia:TUNEL assay|TUNEL]]陽性）が生じるがアポトーシスほど核の凝集も生じず[[カスパーゼ-3]]活性化も生じないこと

等が挙げられている<ref name=ref13><pubmed>11029008</pubmed></ref>。その後、カスパーゼ-1の活性化は[[インフラマソーム]]と呼ばれるタンパク質複合体を介して生じることや、刺激の種類によってはカスパーゼ1と類似の構造を持つカスパーゼ11がパイロトーシス様の細胞死を引き起こすこと、さらにカスパーゼ1活性非依存的なパイロトーシス様の細胞死が存在することも明らかとなった。パイロトーシスにこれらパイロトーシス様の細胞死まで含むべきか否か、その定義は未だ確定していない。あまりに細かい分類や名称の定義はかえって混乱を呼ぶ可能性もある。現状では、上記2、3の形態変化を示し、カスパーゼ-1と類似の構造を持つ[[カスパーゼ-4]]/[[カスパーゼ-5|5]]/[[カスパーゼ-11|11]]依存的な細胞死や、カスパーゼ-1依存的ではないがその活性化を伴う細胞死を、広い意味でパイロトーシスとみなす考えもある<ref name=ref14><pubmed>25879289</pubmed></ref>。パイロトーシスは感染応答を示す免疫系細胞で研究が進んでいるが、神経細胞が示すカスパーゼ-1依存的細胞死もパイロトーシスとみなせるとの報告がある<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。

　神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じることが知られており、その生理機能についても研究が比較的進んでいる<ref name=ref2 />。新しく見つかってきた細胞死様式が神経系でどの程度生じまたいかなる生理的意義を持つのかについては、未だ不明な点が多い。

　細胞競合（cell competition）とは[[栄養因子]]の受容や増殖性に劣る細胞集団（敗者）が正常細胞集団（勝者）と接した場合、敗者の細胞がアポトーシスを起こして失われる現象である。ショウジョウバエ成虫原基などの上皮組織や、哺乳類初期胚や[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]などでは増殖性に劣る細胞集団が排除されるとの報告がある<ref name=ref26><pubmed>19855017</pubmed></ref> <ref name=ref27 /> <ref name=ref28 />。こうした競合的な細胞間のふるまいは、適応度の高い細胞が集団中で生きのこる基本的なプロセスと考えられる。一方、神経系では、標的からの限られた量の栄養因子に対する競合で見られる「[[神経栄養因子仮説]]」が古くから知られる細胞競合の代表例であり、末梢神経系細胞と標的組織との間で神経接続が生じる際に多くみられる。神経栄養因子仮説における競合は非増殖性の神経細胞間での競合が主であり、増殖性に関して適応度の高い細胞の選択機構ではなく、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構と考えられる<ref name=ref29><pubmed></pubmed></ref>。