トーク:長期抑圧

簡潔によくまとまっていると思います。以下は査読者からの意見です。宜しくご検討いただけると幸いです。

１．見出し部分 「小脳で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが海馬で1977年に報告しているので海馬が先では？(G.S. Lynch, T. Dunwiddie, V. Gribkoff Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature 266:737–739, 1977)。伊藤らの発見（Ito, M., Kano, M. 1982. Long-lasting depression of parallel fiber-Purkinje cellt ransmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci Lett. 33: 253-58)は1982年。我が国初の歴史的な仕事については脳科学辞典では積極的に引用していただきたい。

２．小脳長期抑圧 １）「分子機構」の項 LTDのステップについて知られているさまざまな分子機構について余りにも多くの分子がこれまでに記載されている。読者にとっては、１）LTDの2つのステップ（後述）に分けて記載する、２）中核分子と補助分子に分けて記述する、のがわかり易いのではないか？2つのステップとしては１）シナプス後部でアンカーから外れること、２）側方拡散によってendocytic zoneまで移動し、cargo選択的エンドサイトーシスされる、が順当な分け方であろう。

前者の過程ではCaの記載はやはり欠かせないと思う。シナプス特異性やPFとCFのタイミングの問題を説明するべきではないだろうか(Finch et al. 2012)？また、20分以上続くCa上昇を作り出すためにPKC-MAPK経路が動いていることも記載すべきではないか？ (Tanaka and Augustine 2008)。

後者のエンドサイトーシス実行系では、TARPの脱リン酸化は海馬LTDの項に記載されているが、小脳LTDにも共通であることを記載すべき（Nomura, EJN 2012)。

小脳LTDの「補助分子」として、一酸化窒素(NO)は記載しておくべきではないか？NOはG-substrateを介してPKC-MAPK経路を活性化することによりLTDを促進することが知られている。しかしG-substrate KOマウスではLTDはほぼ正常である(Endo et al. 2009)。一方、NOは平行線維シナプスでシナプス後部性のLTPにも必須である(Kakegawa and Yuzaki 2005)。NOはこのようにLTDには必須分子 ではないが、おそらく拡散性を介して入力特異性の調節やLTD/LTPのバランス制御に関与しているのかもしれない。

２）生理的機能の項 非運動学習にも関与しうることも記載しては？

３．海馬長期抑圧 １）分子機構 前述のように、アンカーから外れる過程と、エンドサイトーシス実行系を分けて議論すべきである。アンカーから外れる過程では小脳と何が共通していて何が違うのかを少しまとめていただきたい。GluA2やGluA1のリン酸化の話は避けて通ることは難しいように思う。またエンドサイトーシス実行系では前述のようにTARPの脱リン酸化は小脳と共通しているので記載を明確にする必要がある。

２）生理的機能 小脳LTDの項で「これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。一方、長期抑圧が引き起こされない遺伝子改変動物でも運動学習が可能であることも報告されており、更なる研究が待たれる状況である。」と記載されている。この状況は海馬でもある程度同じである。例えばGluA1 KOマウスではSchaffer-CA1でLTPは起きないがMorris水迷路学習は正常である (Zamanillo et al., 1999)。 海馬・小脳ともに、「…このようにシナプスレベルにおけるLTD/LTPが個体行動レベルの記憶･学習のどの側面を担っているのかについては海馬・小脳ともに十分に分かってない点が多く更なる研究が待たれる」というようにフェアに扱っていただきたい。

柚崎

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ご改訂有難うございました。以下の点がまだ少し気になります。ご検討のほど宜しくお願い致します。

「小脳の長期抑圧は小脳皮質の平行線維とプルキンエ細胞間のシナプスの伝達効率が長期（数十分間以上）に渡って低下する現象である」 →数10分というのは急性小脳切片でも最低数10分、ということでは？

「例えば、プルキンエ細胞に存在するδ2グルタミン酸受容体を欠損したマウスでは長期抑圧が引き起こされない[9]ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ2グルタミン酸受容・・・」 →2が下付文字に見える。字体をチェックお願いします。またGluA2と併せてδ2受容体（GluD2)と記載するのが良い。

「例えば、NMDA型グルタミン酸受容体が欠損した海馬のCA1錘体細胞ではNMDA受容型依存的な長期抑圧が阻害されており、」 →NMDA受容体が欠損するとLTPも起きない？この点についてきちんと書かないとLTDが行動の柔軟性、という議論の説得力がない。またNMDA受容体GluN2Bサブユニットと明記すべき。

「例えばGluA1欠損マウスでは、海馬における代表的なシナプス可塑性であるシャーファー側枝とCA1錘体細胞間の長期増強が引き起こされないが、上述の水迷路テストでは異常が見られない。」 →文献を。