細胞内カルシウムストア

英: intracellular calcium store 三上義礼 東邦大学医学部医学科生理学講座統合生理学分野 大久保洋平 東京大学大学院医学系研究科細胞分子薬理学教室

　カルシウムイオン（Ca²⁺）は重要な細胞内情報伝達物質の一つであり、さまざまな生理機能の制御や疾患のプロセスに関与している。細胞内小器官の一部は、Ca²⁺をその内腔に貯蔵し一定の条件下でCa²⁺を細胞質に放出する機能を有している。Ca²⁺貯蔵庫および供給源としてCa²⁺シグナルに関与する細胞内小器官を、細胞内カルシウムストアと総称する。本稿ではこの細胞内カルシウムストアについて、その代表的な存在である小胞体とミトコンドリアの機能について解説する。

細胞内Ca²⁺シグナル 　Ca²⁺はさまざまな細胞機能を調節するセカンドメッセンジャーである。神経伝達物質の放出、シナプス可塑性の誘導などの生理機能に関わる一方で、細胞死をはじめとする病態にも関与している。細胞質のCa²⁺濃度は、刺激を受けていない静止状態では数十nM程度に保たれており、刺激に応じて数百nＭから数十µMに渡る幅広い濃度範囲で変化する。さらに、Ca²⁺ウェーブやCa²⁺オシレーションといった、細胞内Ca²⁺濃度の複雑な時空間動態が観察される。細胞内カルシウムストアはCa²⁺の取り込みと放出を通じて、Ca²⁺シグナルの形成を担う。

小胞体 　小胞体はさまざまな機能を有する細胞内小器官であるが、滑面小胞体は細胞内カルシウムストアとして中心的な役割を担う。小胞体はCa²⁺取り込み機構により細胞質からCa²⁺を除去する。小胞体内腔のCa²⁺濃度は約1 mM程度に保たれており、細胞質との間で大きな濃度勾配を示す。この濃度勾配に従い、小胞体膜上のCa²⁺チャネルが開くと細胞質に向かってCa²⁺が放出される。

小胞体へのCa²⁺取り込み 　小胞体内腔へのCa²⁺取り込みを担うCa²⁺ポンプは、筋小胞体／小胞体カルシウムATPアーゼ（sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase; SERCA）である。SERCAは小胞体膜に局在し、ATPを 分解することによってCa²⁺を濃度勾配に逆らい取り込む。SERCAの活性は細胞質Ca²⁺の除去によるCa²⁺シグナル形成のみならず、小胞体内腔の高いCa²⁺濃度の維持に不可欠である。実際にタプシガルギンなどのSERCA阻害薬を処置することで、小胞体内腔のCa²⁺濃度が大きく減少する（Ca²⁺枯渇）。Ca²⁺枯渇により、小胞体膜上のSTIM1を介して細胞膜のCa²⁺チャネルOraiが活性化される（容量依存性Ca²⁺流入）。これは小胞体内腔のCa²⁺濃度を維持するための恒常性機構であると期待される。

小胞体からのCa²⁺放出 　小胞体内腔からCa²⁺を放出するのは、イノシトール三リン酸受容体（inositol triphosphate receptor; IP3R）とリアノジン受容体（ryanodine receptor; RyR）という二種類のCa²⁺チャネルである。

 IP3Rはイノシトール三リン酸が結合することによって活性化され、また細胞質Ca2+によっても活性化される。約2700アミノ酸からなる巨大分子で、IP3R1、IP3R2、IP3R3の３つのサブタイプが存在する。IP3R1は主に神経細胞に発現しており、特に小脳のプルキンエ細胞に豊富に存在する。IP3R2は主にアストロサイトに豊富に発現している。
RyRは細胞質Ca2+によって活性化される。また、一酸化窒素により活性化される機構も報告されている。約5000アミノ酸からなる巨大分子で、RyR1、RyR2、RyR3の３つのサブタイプがある。RyR1は骨格筋や小脳プルキンエ細胞、RyR2は心筋や脳、膵臓に、RyR3は平滑筋や脳などに優位に発現が見られる。

小胞体の細胞内カルシウムストアとしての意義 　細胞内カルシウムストアとしての小胞体機能の著名例として、骨格筋や心筋における興奮収縮連関が挙げられるが、中枢神経系においても多様な機能を担っている 。疾患との関係に着目すると、脊髄小脳変性症15型（SCA15）ではIP3R1遺伝子に欠失やミスセンス変異が見つかっている 。小胞体を細胞膜に近接させることでRyR機能に関与するジャンクトフィリン3については、ハンチントン病類縁疾患2型において当該遺伝子でのトリプレット伸長が報告されている。また、一酸化窒素によって活性化されたRyR1を通じたCa²⁺放出が脳虚血時等の神経細胞死に関与することも示されている。

ミトコンドリア 　ミトコンドリアはATP合成などを担う細胞内小器官であるが、細胞内カルシウムストアとしても機能する。静止状態のミトコンドリアマトリックス内Ca²⁺濃度は、細胞質と同程度であるが、刺激に応じて一過的に10 µM程度にまで上昇するという報告がある。

ミトコンドリアへのCa²⁺取り込み 　ミトコンドリアへのCa²⁺の取り込みを主に担っているのは、ミトコンドリアカルシウムユニポーター（mitochondrial calcium uniporter; MCU）と呼ばれるCa²⁺チャネルである 。MCUはミトコンドリア内膜上に存在し、細胞質からミトコンドリアのマトリックスへCa²⁺を流入させる。近年、MCUの機能を制御するタンパク質も報告されている 。 　また、Ca²⁺トランスポーターとしてLetm1が同定されている。マトリックスへのCa²⁺取り込みとプロトン汲み出しを共役するCa²⁺/H+アンチポーターである。

ミトコンドリアからのCa²⁺放出 　ミトコンドリアからCa²⁺を放出する分子として、ミトコンドリア内膜に存在するNa＋/Ca²⁺アンチポーター（Na＋/Ca²⁺ exchanger; NCLX）が挙げられる。また、生理的条件下では開口しないものの、過剰なCa²⁺濃度上昇やアポトーシス誘発因子Baxなどによって開く、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（mitochondrial permeability transition pore; mPTP）というチャネル状の構造体が存在する。開口するとミトコンドリア外膜の破壊を招き、Ca²⁺を含むさまざまな物質が漏出する。

ミトコンドリアの細胞内カルシウムストアとしての意義 　Ca²⁺の取り込みと放出を通じて、Ca²⁺ウェーブやCa²⁺オシレーションの形成に寄与している 。また、mPTPはCa²⁺とともにシトクロムCを放出させ、カスパーゼ経路を介した細胞死を引き起こす。 　ミトコンドリアはmitofusin2などの因子を介して、小胞体と近接して局在する。これにより、小胞体から放出されたCa²⁺がミトコンドリアに効率的に取り込まれる。このような小胞体とミトコンドリアの連関は、局所的なATP合成の活性化などを促す役割があると考えられる。

その他の細胞内カルシウムストア 　ゴルジ体は内腔のCa²⁺濃度がmMオーダーとされる報告もあり、細胞内カルシウムストアとして働いている可能性がある。イノシトール三リン酸依存的な経路を介してCa²⁺を放出すると考えられているが、さらなる研究が必要である。

関連項目 カルシウム カルシウムドメイン イノシトール三リン酸受容体 リアノジン受容体 滑面小胞体 ミトコンドリア