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== サブファミリー == | == サブファミリー == | ||
FUSは[[FET protein family]]に含まれる。FET protein family には[[EWS]]、[[TAF15]]も含まれるが、どれも家族性ALSの原因遺伝子であることがわかっている<ref name=Bertolotti1999><pubmed>10637511</pubmed></ref><ref name=Morohoshi1998><pubmed>9795213</pubmed></ref><ref name=Svetoni2016><pubmed>27415968</pubmed></ref>。これら3つのFET protein familyはドメイン構造が共通である<ref name=Crozat1993><pubmed>8510758</pubmed></ref><ref name=Prasad1994><pubmed>7970732</pubmed></ref><ref name=Morohoshi1998><pubmed>9795213</pubmed></ref><ref name=Iko2004><pubmed>15299008</pubmed></ref>。 | FUSは[[FET protein family]]に含まれる。FET protein family には[[EWS]]、[[TAF15]]も含まれるが、どれも家族性ALSの原因遺伝子であることがわかっている<ref name=Bertolotti1999><pubmed>10637511</pubmed></ref><ref name=Morohoshi1998><pubmed>9795213</pubmed></ref><ref name=Svetoni2016><pubmed>27415968</pubmed></ref>。これら3つのFET protein familyはドメイン構造が共通である<ref name=Crozat1993><pubmed>8510758</pubmed></ref><ref name=Prasad1994><pubmed>7970732</pubmed></ref><ref name=Morohoshi1998><pubmed>9795213</pubmed></ref><ref name=Iko2004><pubmed>15299008</pubmed></ref>。 | ||
[[ファイル:PBB GE FUS 200959 at fs.png|サムネイル|'''図3. FUSの組織発現パタン''']] | [[ファイル:PBB GE FUS 200959 at fs.png|サムネイル|'''図3. FUSの組織発現パタン'''<br>Wikipediaより。元データーは<ref><pubmed>15075390</pubmed></ref>による。]] | ||
== 組織分布、細胞内分布 == | == 組織分布、細胞内分布 == | ||
FUSはユビキタスな組織分布をとり、細胞内では主に核に局在するが、一部は[[細胞質]]すなわち神経細胞の[[軸索]]や[[樹状突起]]にも局在する（[https://www.proteinatlas.org/ENSG00000089280-FUS/tissue The Human Protein Atlas]）。 | FUSはユビキタスな組織分布をとり、細胞内では主に核に局在するが、一部は[[細胞質]]すなわち神経細胞の[[軸索]]や[[樹状突起]]にも局在する（[https://www.proteinatlas.org/ENSG00000089280-FUS/tissue The Human Protein Atlas]）。 | ||
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In vitro解析で，FUSはRNAおよび一本鎖[[DNA]]に結合性を示すものの二本鎖DNAにはほとんど結合しない<ref name=Crozat1993><pubmed>8510758</pubmed></ref><ref name=Wang2008><pubmed>18509338</pubmed></ref><ref name=Baechtold1999><pubmed>10567410</pubmed></ref><ref name=Zinszner1997><pubmed>9264461</pubmed></ref>。実際の生体内におけるFUSのRNA結合部位は複数のグループからFUSの[[CLIP-seq解析]]結果が報告されており、主にFUSは[[スプライシング]]を受ける前のpre-mRNAに結合し，特に選択的スプライシングを受ける[[exon]]周囲や，選択的転写開始・終結点を持つ領域に結合する。FUS認識RNAモチーフは明瞭ではないが，GUリッチな配列に指向性が認められ、FUS結合領域ではRNAは二次構造をとりやすい<ref name=Masuda2016><pubmed>27192881</pubmed></ref><ref name=Ishigaki2012><pubmed>22829983</pubmed></ref><ref name=Lagier-Tourenne2012><pubmed>23023293</pubmed></ref><ref name=Rogelj2012><pubmed>22934129</pubmed></ref><ref name=Lerga2001><pubmed>11098054</pubmed></ref>。 | In vitro解析で，FUSはRNAおよび一本鎖[[DNA]]に結合性を示すものの二本鎖DNAにはほとんど結合しない<ref name=Crozat1993><pubmed>8510758</pubmed></ref><ref name=Wang2008><pubmed>18509338</pubmed></ref><ref name=Baechtold1999><pubmed>10567410</pubmed></ref><ref name=Zinszner1997><pubmed>9264461</pubmed></ref>。実際の生体内におけるFUSのRNA結合部位は複数のグループからFUSの[[CLIP-seq解析]]結果が報告されており、主にFUSは[[スプライシング]]を受ける前のpre-mRNAに結合し，特に選択的スプライシングを受ける[[exon]]周囲や，選択的転写開始・終結点を持つ領域に結合する。FUS認識RNAモチーフは明瞭ではないが，GUリッチな配列に指向性が認められ、FUS結合領域ではRNAは二次構造をとりやすい<ref name=Masuda2016><pubmed>27192881</pubmed></ref><ref name=Ishigaki2012><pubmed>22829983</pubmed></ref><ref name=Lagier-Tourenne2012><pubmed>23023293</pubmed></ref><ref name=Rogelj2012><pubmed>22934129</pubmed></ref><ref name=Lerga2001><pubmed>11098054</pubmed></ref>。 | ||
FUSは転写制御に関与していることが知られており<ref name=Coady2015><pubmed>26251528</pubmed></ref>、合成途中のRNAへの結合を介して[[RNAポリメラーゼII]]の転写速度を減弱させる。FUSのPrion like domainは，線維状の構造物を作ってRNAポリメラーゼIIのC末端領域と結合し、[[RNP顆粒]]の形成に関わっている<ref name=Masuda2016><pubmed>27192881</pubmed></ref><ref name=Lerga2001><pubmed>11098054</pubmed></ref><ref name=Masuda2015><pubmed>25995189</pubmed></ref><ref name=Schwartz2013><pubmed>24268778</pubmed></ref> | FUSは転写制御に関与していることが知られており<ref name=Coady2015><pubmed>26251528</pubmed></ref>、合成途中のRNAへの結合を介して[[RNAポリメラーゼII]]の転写速度を減弱させる。FUSのPrion like domainは，線維状の構造物を作ってRNAポリメラーゼIIのC末端領域と結合し、[[RNP顆粒]]の形成に関わっている<ref name=Masuda2016><pubmed>27192881</pubmed></ref><ref name=Lerga2001><pubmed>11098054</pubmed></ref><ref name=Masuda2015><pubmed>25995189</pubmed></ref><ref name=Schwartz2013><pubmed>24268778</pubmed></ref>。FUSはRNA結合を介し，積極的にポリアデニル化制御を行っており、[[mRNA]]長制御を中心にRNAプロセシングに深く関与し、神経分化やシナプス形成に関係する遺伝子の制御に関わると推測される<ref name=Sun2015><pubmed>25625564</pubmed></ref><ref name=Yamazaki2012><pubmed>23022481</pubmed></ref><ref name=Udagawa2015><pubmed>25968143</pubmed></ref><ref name=Yokoi2017><pubmed>28954225</pubmed></ref>。 | ||
一方、FUSは[[spliceosome]]に含まれ、[[SFPQ]]、[[NONO]]、[[hnRNPA1]]、TDP-43、[[SMN]]、他のFET proteinなど多くのRNPと結合し選択的スプライシングに関与することが知られている<ref name=Coady2015><pubmed>26251528</pubmed></ref><ref name=Sun2015><pubmed>25625564</pubmed></ref><ref name=An2019><pubmed>30642400</pubmed></ref><ref name=Ishigaki2017><pubmed>28147269</pubmed></ref><ref name=Kahl2018><pubmed>29426953</pubmed></ref><ref name=Tsuiji2013><pubmed>23255347</pubmed></ref>。FUSは[[MAPT]]、[[Camk2a]]、および[[Fmr1]]といった神経変性に関連する分子などの選択的スプライシングを制御する<ref name=Ishigaki2012><pubmed>22829983</pubmed></ref><ref name=Lagier-Tourenne2012><pubmed>23023293</pubmed></ref><ref name=Rogelj2012><pubmed>22934129</pubmed></ref><ref name=Orozco2013><pubmed>23974990</pubmed></ref><ref name=Fujioka2013><pubmed> 23925123 </pubmed></ref>。とくに、[[タウ]]の遺伝子であるMAPTはexon10の制御はタウの代表的アイソフォームである[[3-repeat tau]]と[[4-repeat tau]]の生成に直結し、FUSの機能低下が結果としてタウのisoformである4-repeat tauが増加させることが複数のグループから報告されている<ref name=Ishigaki2012><pubmed>22829983</pubmed></ref><ref name=Orozco2013><pubmed>23974990</pubmed></ref><ref name=Fujioka2013><pubmed> 23925123 </pubmed></ref><ref name=Orozco2012><pubmed>22710833</pubmed></ref>。 | 一方、FUSは[[spliceosome]]に含まれ、[[SFPQ]]、[[NONO]]、[[hnRNPA1]]、TDP-43、[[SMN]]、他のFET proteinなど多くのRNPと結合し選択的スプライシングに関与することが知られている<ref name=Coady2015><pubmed>26251528</pubmed></ref><ref name=Sun2015><pubmed>25625564</pubmed></ref><ref name=An2019><pubmed>30642400</pubmed></ref><ref name=Ishigaki2017><pubmed>28147269</pubmed></ref><ref name=Kahl2018><pubmed>29426953</pubmed></ref><ref name=Tsuiji2013><pubmed>23255347</pubmed></ref>。FUSは[[MAPT]]、[[Camk2a]]、および[[Fmr1]]といった神経変性に関連する分子などの選択的スプライシングを制御する<ref name=Ishigaki2012><pubmed>22829983</pubmed></ref><ref name=Lagier-Tourenne2012><pubmed>23023293</pubmed></ref><ref name=Rogelj2012><pubmed>22934129</pubmed></ref><ref name=Orozco2013><pubmed>23974990</pubmed></ref><ref name=Fujioka2013><pubmed> 23925123 </pubmed></ref>。とくに、[[タウ]]の遺伝子であるMAPTはexon10の制御はタウの代表的アイソフォームである[[3-repeat tau]]と[[4-repeat tau]]の生成に直結し、FUSの機能低下が結果としてタウのisoformである4-repeat tauが増加させることが複数のグループから報告されている<ref name=Ishigaki2012><pubmed>22829983</pubmed></ref><ref name=Orozco2013><pubmed>23974990</pubmed></ref><ref name=Fujioka2013><pubmed> 23925123 </pubmed></ref><ref name=Orozco2012><pubmed>22710833</pubmed></ref>。 | ||
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FUSの全身[[ノックアウトマウス]]は背景により異なったフェノタイプを示す。[[C57BL/6]]の[[近交系]]では[[免疫系]]の異常により出生してすぐに死に至る一方で、非近交系では[[精子]]形成異常以外はほぼ正常に生育することが報告されている<ref name=Hicks2000><pubmed>10655065</pubmed></ref><ref name=Kuroda2000><pubmed>10654943</pubmed></ref>。 | FUSの全身[[ノックアウトマウス]]は背景により異なったフェノタイプを示す。[[C57BL/6]]の[[近交系]]では[[免疫系]]の異常により出生してすぐに死に至る一方で、非近交系では[[精子]]形成異常以外はほぼ正常に生育することが報告されている<ref name=Hicks2000><pubmed>10655065</pubmed></ref><ref name=Kuroda2000><pubmed>10654943</pubmed></ref>。 | ||
[[ファイル:Ishigaki_FUS_Fig4.png|300px|サムネイル|'''図4. 典型的なbasophilic inclusion body disease (BIBD)症例'''<br>68歳男性、臨床診断ALS、全経過6年。<br> | |||
'''A.''' ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色では境界明瞭な好塩基性の細胞質内封入体がみられる。<br> | |||
'''B.''' 境界不明瞭で染色の淡い封入体も多いので、注意する。<br> | |||
'''C.''' 好塩基性封入体は、Klüver-Barrera染色で観察しやすい。内部に線条を呈する封入体として観察される。<br> | |||
'''D.''' 好塩基性封入体は抗FUS免疫組織化学で標識される。<br> | |||
愛知医科大学加齢医科学研究所の陸雄一先生による。スケール=10 μm。 | |||
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== 疾患との関わり == | == 疾患との関わり == | ||