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| <font size="+1">[https://researchmap.jp/read_011-8088 古市 貞一]</font><br>
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| ''東京理科大学 理工学部 応用生物科学科''<br>
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| DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2022年3月9日 原稿完成日：2022年3月17日<br>
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| 担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>
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| 英：inositol 1,4,5-trisphosphate <br>
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| 略称：Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>、1,4,5-IP<sub>3</sub>、InsP<sub>3</sub>、IP<sub>3</sub> <br>
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| 同義語：イノシトール3リン酸<br>
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| {{box|text= イノシトール1,4,5-三リン酸(IP<sub>3</sub>)は、細胞内二次メッセンジャーとしてはたらく代謝化合物である。IP<sub>3</sub>は、細胞外からの一次メッセンジャーなどの刺激によってイノシトールリン脂質代謝酵素のホスホリパーゼCが活性化されることで産生される。活性化したPLCは、細胞膜の微量成分であるイノシトールリン脂質の一種のホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸の加水分解によってIP<sub>3</sub>を脂質成分から切り離して細胞質へ遊離する。シグナルとしてのIP<sub>3</sub>の標的は、IP<sub>3</sub>受容体である。IP<sub>3</sub>受容体は、IP<sub>3</sub>リガンドによって開口する細胞内Ca<sup>2+</sup>放出チャネルで、細胞内Ca<sup>2+</sup>貯蔵部位（細胞内カルシウムストア、あるいはカルシウムプール）から細胞質へCa<sup>2+</sup>放出する。IP<sub>3</sub>受容体の役割は、シグナルとしては単一の標的しかもたないIP<sub>3</sub>を受容し、次いで、多くの標的をもつ二次メッセンジャーのCa<sup>2+</sup>へとシグナルを変換することにある。このようにIP<sub>3</sub>とCa<sup>2+</sup>の2種類の二次メッセンジャーが、IP<sub>3</sub>受容体を介してシグナルを受け継ぐIP<sub>3</sub>誘導Ca<sup>2+</sup>放出は、細胞内で複雑なCa<sup>2+</sup>動態を生み出すことで下流の多種多様なCa<sup>2+</sup>標的分子の活性を正や負に調節し、発生・代謝・分泌・筋収縮・免疫・神経などの多彩な生命現象に関わる。}}
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| ==イノシトール1,4,5-三リン酸とは==
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| イノシトール1,4,5-三リン酸（Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>、InsP<sub>3</sub>/IP<sub>3</sub>の中でイノシトール環1，4，5位にリン酸基が結合した種類を定義した名称。[[#化学構造|化学構造]]を参照）が[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]動員に関わる[[二次メッセンジャー]]として機能することは、1980年代に明らかになった。
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| まず、細胞刺激によって、
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| #[[ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸]]（[[phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate]], [[PI(4,5)P2|PI(4,5)P<sub>2</sub>]]あるいは[[PIP2|PIP<sub>2</sub>]]）の加水分解によるIns(1,4,5)P<sub>3</sub>産生
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| #[[細胞内カルシウムストア|細胞内ストア]]からのCa<sup>2+</sup>動員
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| が起きることがそれぞれ明らかになった。
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| この2つの事象1.と2.がリンクしたのは、膜透過処理をした[[膵臓|膵]][[腺房細胞]]において、µM濃度のIns(1,4,5)P<sub>3</sub>で処理すると[[ミトコンドリア]]ではない[[ATP]]依存的な細胞内ストアからCa<sup>2+</sup>放出が特異的に誘導され（Ins(1,2)P<sub>2</sub>、Ins(1)P、myo-inositolでは誘導されない）、そのCa<sup>2+</sup>ストアが[[カルバコール]]で[[アセチルコリン受容体]]刺激をした際に起きるCa<sup>2+</sup>放出と同じものであることが示されたことによる<ref name=Berridge1984><pubmed>6095092</pubmed></ref><ref name=Streb1983><pubmed>6605482</pubmed></ref> 。
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| 次に、膜透過処理した[[肝臓|肝]]細胞を用いた研究において、[[αアドレナリン受容体]]刺激でPIP<sub>2</sub>の[[加水分解]]が起きること、その結果遊離したIns(1,4,5)P<sub>3</sub>がATP依存的Ca<sup>2+</sup>ストアからCa<sup>2+</sup>放出を誘導すること、そして[[小胞体]]がそのCa<sup>2+</sup>ストアとしてはたらくことが示された<ref name=Burgess1984><pubmed>6325926</pubmed></ref> 。あわせて、多くの細胞や組織が、様々な細胞外刺激によってPIP<sub>2</sub>を加水分解しイノシトール1,4,5-三リン酸（Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>）を産生するはたらきをもつことが明らかにされていった<ref name=Berridge1984><pubmed>6095092</pubmed></ref> 。
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| さらに、Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>に特異的に結合する膜タンパク質が[[小脳]]から精製され<ref name=Maeda1990><pubmed>2153079</pubmed></ref><ref name=Supattapone1988><pubmed>2826483</pubmed></ref><ref name=Worley1987><pubmed>3040730</pubmed></ref> 、そのタンパク質をコードする遺伝子がクローニングされた<ref name=Furuichi1989><pubmed>2554142</pubmed></ref><ref name=Mignery1989><pubmed>2554146</pubmed></ref> 。発現させた組換えタンパク質が、確かにIns(1,4,5)P<sub>3</sub>に特異的な結合活性（Ins(1,4,5)P<sub>3</sub> > Ins(2,4,5)P<sub>3</sub> ≥ Ins(1,3,4,5)P<sub>4</sub> > Ins(1,2)P<sub>2</sub>, InsP）<ref name=Furuichi1989><pubmed>2554142</pubmed></ref><ref name=Miyawaki1991><pubmed>1647021</pubmed></ref> と、IP<sub>3</sub>誘導Ca<sup>2+</sup>放出（IP<sub>3</sub>-induced Ca<sup>2+</sup> release, IICR）活性（Ins(1,4,5)P<sub>3</sub> > [[Ins(2,4,5)P3|Ins(2,4,5)P<sub>3</sub>]] > [[Ins(1,3,4,5)P4|Ins(1,3,4,5)P<sub>4</sub>]]）を有したことから<ref name=Miyawaki1990><pubmed>2164403</pubmed></ref> 、このタンパク質がIns(1,4,5)P<sub>3</sub>の[[受容体]]としてはたらくのと同時にIICRチャネルの活性をもつという分子実体（[[IP3受容体|Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>受容体]]/Ca<sup>2+</sup>放出チャネル）が明らかになった。
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| これにより、細胞刺激で産生される二次メッセンジャーIns(1,4,5)P<sub>3</sub>/IP<sub>3</sub>が細胞内ストアからCa<sup>2+</sup>放出を誘導する分子機構の理解が進展していった<ref name=Berridge1993><pubmed>8381210</pubmed></ref><ref name=Mikoshiba2007><pubmed>17697045</pubmed></ref>。哺乳類のIns(1,4,5)P<sub>3</sub>/IP<sub>3</sub>受容体には、Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>結合親和性や発現組織分布に違いのあるIP<sub>3</sub>R1/IP<sub>3</sub>R2/IP<sub>3</sub>R3の3種類が存在することも明らかになった（遺伝子名はそれぞれ[[ITPR1]]/[[ITPR2]]/[[ITPR3]]）<ref name=Furuichi1994><pubmed>7522674</pubmed></ref> 。
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| ==化学構造==
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| [[ファイル:Furuichi IP3 Figure1.png|サムネイル|400px|'''図1. D-myo-イノシトール1,4,5-三リン酸の化学構造'''<br>
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| '''（a）'''はハース投影式（Haworth projection）による環状構造、'''（b）'''はin vivoで熱力学的に安定と考えられるイス型の構造で示している<ref name=Irvine2016><pubmed>27623846</pubmed></ref> 。'''（c）'''はIUBNCの提案で、Agranoffの亀の頭・手・足・尾の配置を例えとして、6個の炭素の位置を、2位が亀の頭で、1位が右手となるように、反時計回りに1～6位の順で番号を付ける<ref name=Agranoff2009><pubmed>19447884</pubmed></ref> 。<br>
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| Ins(1,4,5)P<sub>3</sub>では、イノシトール環の1，4，5位の炭素にリン酸基（図では○Pで示す位置に-OPO<sub>3</sub><sup>2-</sup>）が結合し、2，3，6位の炭素にヒドロキシ基（-OH）が結合している。PIP<sub>2</sub>では白抜き矢印（⇒）で示すイノシトール環1位のリン酸基とジアシルグリセロールのsn-3位のヒドロキシ基がエステル結合しており、この結合をPLCが加水分解することよってIP<sub>3</sub>が細胞膜から細胞質へと遊離する。]]
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| イノシトール1,4,5-三リン酸（以下IP<sub>3</sub>あるいはInsP<sub>3</sub>）は[[イノシトール]]環（inositol ring）に3個のリン酸基が結合した代謝化合物である。イノシトール環がもつ6個の炭素（1～6位）のうち、特別に指定されなければ1、4、5位の3個の炭素にリン酸基が結合したイノシトール1,4,5-三リン酸を指す。InsP<sub>3</sub>/IP<sub>3</sub>間で他の炭素の位置にリン酸基が結合するものと区別する場合には、1,4,5-IP<sub>3</sub>（あるいはIns(1,4,5)P<sub>3</sub>）や、[[1,3,4-IP3|1,3,4-IP<sub>3</sub>]]（あるいは[[Ins(1,3,4)P3|Ins(1,3,4)P<sub>3</sub>]]）などとリン酸基が付く炭素の位置を明記する必要がある。
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| ==産生==
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| [[ファイル:Furuichi IP3 Figure2.png|サムネイル|500px|'''図2. 細胞外刺激で誘導されるPIP<sub>2</sub>の加水分解と二次メッセンジャーIP<sub>3</sub>の産生経路''']]
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| [[ホスホリパーゼC]]（[[phospholipase C]]、略称：[[PLC]]）によるPIP<sub>2</sub>の加水分解は、[[ホスファチジルイノシトール]]（[[phosphatidylinositol]]、[[PtdIns]]あるいはPI）／[[ホスホイノシタイド]]（[[phosphoinositide]]）の代謝回転（turnover）の一種である。これによって、細胞質性（可溶性）のIP<sub>3</sub>と膜結合性の[[ジアシルグリセロール]]（[[sn-1,2-diacylglycerol]]、[[DAG]]あるいは[[DG]]）の2種類の二次メッセンジャーが産生される。膜から遊離するIP<sub>3</sub>は細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達カスケード<ref name=Berridge1993><pubmed>8381210</pubmed></ref><ref name=Berridge1989><pubmed>2550825</pubmed></ref> の、膜成分のDAGは[[プロテインキナーゼC]]（[[protein kinase C]]、略称：[[PKC]]）リン酸化シグナル伝達カスケード<ref name=Nishizuka1988><pubmed>3045562</pubmed></ref> の、それぞれ引き金となる。
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| IP<sub>3</sub>シグナル産生に関わるPIP<sub>2</sub>の加水分解は、細胞外からの一次メッセンジャーによる刺激によって、異なるPLCタイプが活性化される経路がある<ref name=Rhee1997><pubmed>9182519</pubmed></ref> （'''図2'''）。
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| === PLC-βタイプによるIP<sub>3</sub>産生経路 ===
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| [[PLC-β]]タイプの活性化経路<ref name=Taylor1991><pubmed>1707501</pubmed></ref> （'''図2'''➊～➍）：古典的[[神経伝達物質]]や[[神経ペプチド]]などの一次メッセンジャーが、[[ヘテロ三量体型Gタンパク質]]（heterotrimeric G protein; α/β/γサブユニットの複合体）のGα<sub>q/11</sub>タイプに共役した[[Gタンパク質共役型受容体]]（G protein-coupled receptor、略称：[[GPCR]]；あるいは[[代謝型受容体]]〔metabotropic receptor〕とも呼ぶ）（➊）に作用することで、GTP結合型Gαサブユニット（➋）がβγサブユニットと解離し、次いでエフェクター酵素であるPLC-βタイプ（➌）が解離したGTP結合型Gαサブユニット（GTP-Gα）と結合することで活性化され、PIP<sub>2</sub>の加水分解が起きる（➍）。
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| === PLC-γタイプによるIP<sub>3</sub>産生経路 ===
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| [[PLC-γ]]タイプの活性化経路<ref name=Kim1991><pubmed>1708307</pubmed></ref><ref name=Wahl1988><pubmed>2457254</pubmed></ref> （'''図2'''①～④）：[[神経栄養因子]]、[[成長因子]]、[[サイトカイン]]などの一次メッセンジャーが、[[受容体型チロシンキナーゼ]]（[[receptor tyrosine kinase]]、[[RTK]]）（①）に作用することで、細胞内ドメインの[[チロシンキナーゼ]]が活性化されて自己[[チロシンリン酸化]]が起き（②）、次いでエフェクター酵素であるPLC-γタイプがRTKのリン酸化チロシン（Y-P）に結合することで（PLC-γはY-Pと特異的に結合する[[SH2ドメイン]]をもつ）、PLC-γもチロシンリン酸化を受けて活性化され（③）、PIP<sub>2</sub>の加水分解が起きる（④）。
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| PIP<sub>2</sub>の加水分解から先の経路はPLC-βとPLC-γで共通しており（'''図2'''の⓹～⓽）、2つの二次メッセンジャーIP<sub>3</sub>（⓹）とDAG（⓺）が産生される。遊離するIP<sub>3</sub>はCa<sup>2+</sup>ストア膜上のIP<sub>3</sub>R（⓻）を活性化してストア内腔のCa<sup>2+</sup>を細胞質へ放出させて細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度（[Ca<sup>2+</sup>]i）（⓼）を上昇させる。一方、細胞膜のDAGはPKC（⓽）を活性化する。
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| === その他のPLCタイプによるIP<sub>3</sub>産生経路 ===
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| この他に、PLC-β2/3はGタンパク質のβγサブユニットとの結合によって（PLC-β1も弱く結合）<ref name=Rhee1997><pubmed>9182519</pubmed></ref> 、[[PLC-δ]]タイプは細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度（[Ca<sup>2+</sup>]i）の増加によって<ref name=Allen1997><pubmed>9359428</pubmed></ref> 、[[PLC-ε]]タイプは[[低分子量GTPase]]のGTP結合型Ras/Rap<ref name=Kelley2001><pubmed>11179219</pubmed></ref><ref name=Song2001><pubmed>11022048</pubmed></ref> やGTP結合型Rho<ref name=Seifert2004><pubmed>15322077</pubmed></ref> によって、それぞれ活性化される。[[PLC-η]]の活性化機構は未定であるが、Ca<sup>2+</sup>感受性が高く、Gβγサブユニットとの結合によって活性化すると推測されている<ref name=Nakahara2005><pubmed>15899900</pubmed></ref> 。[[PLC-ζ]]は[[精子]]に含まれ、Ca<sup>2+</sup>感受性が高く、[[受精卵]]内でのCa<sup>2+</sup>振動に関与する<ref name=Saunders2002><pubmed>12117804</pubmed></ref> 。
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| ==IP<sub>3</sub>とイノシトールリン酸の代謝==
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| [[ファイル:Furuichi IP3 Figure3.png|サムネイル|500px|'''図3. ホスファチジルイノシトールとイノシトールポリリン酸/ピロリン酸の代謝''']]
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| IP<sub>3</sub>シグナルの細胞内における時空間的特性には、一次メッセンジャーが作用する細胞膜近傍におけるPI代謝と、その後の[[イノシトールポリリン酸]]（inositol polyphosphate）代謝活性が主に寄与する（'''図3'''）。産生後のIP<sub>3</sub>は、主に[[イノシトールポリリン酸5-ホスファターゼ]]（[[inositol polyphosphate 5-phosphatase]]、[[INPP5]]）によるイノシトール環5位の脱リン酸化によって[[IP2|IP<sub>2</sub>]]（[[イノシトール1,4-二リン酸]]：[[Ins(1,4)P2|Ins(1,4)P<sub>2</sub>]]）か、[[IP3 3-キナーゼ|IP<sub>3</sub> 3-キナーゼ]]（[[inositol 1,4,5-trisphospate 3-kinase]]、[[IP3K|IP<sub>3</sub>K]]）や[[イノシトールポリリン酸マルチキナーゼ]]（[[inositol polyphosphate multikinase]]、[[IPMK]]）による3位のリン酸化によって[[IP4|IP<sub>4</sub>]]（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]], [[Ins(1,3,4,5)P4|Ins(1,3,4,5)P<sub>4</sub>]]）に代謝される。
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| IP<sub>2</sub>は、[[イノシトールモノホスファターゼ]]（[[inositol monophosphatase]]、[[IMPA]]）や[[イノシトールポリリン酸1-ホスファターゼ]]（[[inositol polyphosphate 1-phosphatase]]、[[INNP1]]）によってさらに[[脱リン酸化]]を受けて、[[myo-イノシトール]]まで代謝される。myo-イノシトールは、[[ホスファチジルイノシトール合成酵素]]（[[phosphatidylinositol synthetase]]、[[PIS]]）によって、小胞体膜で合成される中間体リン脂質の[[CDP-ジアシルグリセロール]]（[[CDP-DAG]]）と結合することで、再びPI合成のサイクルへ組み込まれる。[[気分安定薬]]としての薬理作用をもつ[[リチウム]]（[[lithium]]、Li）<ref name=Harwood2005><pubmed>15558078</pubmed></ref> は、IMPA1やINNP1を阻害し脱リン酸化を抑制するため<ref name=Dollins2021><pubmed>33172890</pubmed></ref> 、myo-イノシトールの供給が抑制される。結果としてPI合成が低下し、IP<sub>3</sub>の産生とその下流のIICRへも影響が及ぶと考えられる。
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| [[IP4|IP<sub>4</sub>]]は、INPP5への親和性が高く競合阻害によってIP<sub>3</sub>の脱リン化を抑制する効果や、IP<sub>3</sub>受容体への[[アゴニスト]]効果などが知られている。また、IP<sub>4</sub>は、IMPAによるイノシトール環6位のリン酸化で[[IP5|IP<sub>5</sub>]]（[[イノシトール1,3,4,5,6-五リン酸]][[inositol pentakisphosphate]]、[[Ins(1,3,4,5,6)P5|Ins(1,3,4,5,6)P<sub>5</sub>]]）へ、次いでIP<sub>5</sub>が[[イノシトール五リン酸2-キナーゼ]]（[[inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate 2-kinase]]、[[IP5K|IP<sub>5</sub>K]]）による2位のリン酸化で[[IP6|IP<sub>6</sub>]]（[[イノシトール六リン酸]][[inositol hexakisphosphate]]、[[InsP6|InsP<sub>6</sub>]]）へと代謝が進む。IP<sub>5</sub>とIP<sub>6</sub>は、さらに高エネルギーリン酸結合をもつ[[イノシトールピロリン酸]]（[[inositol pyrophosphate]]、[[PP-InsP]]）を合成する基質となる（[[5-PP-IP4|5-PP-IP<sub>4</sub>]]、[[5-PP-IP5|5-PP-IP<sub>5</sub>]]や[[1-PP-IP5|1-PP-IP<sub>5</sub>]]など）<ref name=Chakraborty2011><pubmed>21878680</pubmed></ref><ref name=Irvine2001><pubmed>11331907</pubmed></ref><ref name=Laha2021><pubmed>33422459</pubmed></ref><ref name=Lee2012><pubmed>23050966</pubmed></ref><ref name=Mulugu2007><pubmed>17412958</pubmed></ref>。PP-InsPは、[[クロマチン]]リモデリングや[[遺伝子発現]]、[[膜輸送]]、[[インスリン]]分泌、成長因子・[[サイトカイン]]経路、[[アポトーシス]]、[[ドーパミン]]放出などに関連する事例が報告されている<ref name=Chakraborty2011><pubmed>21878680</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17412959</pubmed></ref><ref name=Monserrate2010><pubmed>20359876</pubmed></ref> 。
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| ==IP<sub>3</sub>/Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達==
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| ===IP<sub>3</sub>のシグナル特性===
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| IP<sub>3</sub>のシグナルとしての直接的な作用点は（[[基質]]となる代謝酵素などを除けば）IP<sub>3</sub>受容体（以下IP<sub>3</sub>Rと略す）である（'''図2'''）<ref name=Ferris1989><pubmed>2554143</pubmed></ref><ref name=Maeda1990><pubmed>2153079</pubmed></ref><ref name=Ross1989><pubmed>2542801</pubmed></ref> 。すなわち、IP<sub>3</sub>の第一のシグナル特性は、下流の標的分子がただ一つしかない点である。通常、複数の標的分子をもつ他の二次メッセンジャー（[[cAMP]]、[[cGMP]]、DAG、Ca<sup>2+</sup>、[[NO]]など）とは際立ったシグナル特性である。
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| IICRによって、IP<sub>3</sub>が媒介する情報がCa<sup>2+</sup>へと受け継がれる（'''図2'''）。すなわち、IP<sub>3</sub>の第二のシグナル特性は、唯一の標的分子（IP<sub>3</sub>R）しかないIP<sub>3</sub>が、二次メッセンジャーのCa<sup>2+</sup>へ情報を橋渡しすることによって、多種多様な標的分子の活性を正や負に調節する多機能性と、[[カルモジュリン]]（[[calmodulin]], [[CaM]]）と結合（1つのCaMに4個のCa<sup>2+</sup>が結合）することでCa<sup>2+</sup>/CaM依存性の新たな標的分子に作用することが可能となる融通性を有する細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達の引き金となることである<ref name=Wayman2008><pubmed>18817731</pubmed></ref> 。IP<sub>3</sub>Rは、一つの標的しか持たないIP<sub>3</sub>から、最もユニバーサルなシグナル（universal signal）と称されるCa<sup>2+</sup>へのシグナル変換装置としてはたらく<ref name=Furuichi1995><pubmed>7861177</pubmed></ref> 。
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| ===IP<sub>3</sub>感受性細胞内Ca<sup>2+</sup>ストア===
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| IP<sub>3</sub>感受性の細胞内Ca<sup>2+</sup>ストアとしてはたらくのは、主に[[滑面小胞体]]（smooth endoplasmic reticulum、sER）である<ref name=Otsu1990><pubmed>2168812</pubmed></ref><ref name=Ross1989><pubmed>2542801</pubmed></ref> 。sER膜上にある[[筋小胞体カルシウムポンプ|筋小胞体Ca<sup>2+</sup>ポンプ]]（[[sarcoplasmic reticulum calcium ATPase|sarcoplasmic reticulum Ca<sup>2+</sup> ATPase]]、[[SERCA]]）によって、細胞質内Ca<sup>2+</sup>が能動輸送によってsER内腔へ取り込まれる（'''図2'''）（内腔Ca<sup>2+</sup>濃度は数100 -µM～数mM）。
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| IP<sub>3</sub>RはsER膜に局在するIP<sub>3</sub>リガンド開口性の細胞内Ca<sup>2+</sup>放出チャネル（IP<sub>3</sub>-gated intracellular Ca<sup>2+</sup> release channel）としてはたらく<ref name=Furuichi1995><pubmed>7861177</pubmed></ref><ref name=Furuichi1989><pubmed>2554142</pubmed></ref><ref name=Woll2022><pubmed>34280054</pubmed></ref> 。4量体の巨大な膜タンパク質複合体を形成し、細胞質側に伸びるN末端側に4つのIP<sub>3</sub>リガンド結合ドメインをもち<ref name=Bosanac2002><pubmed>12442173</pubmed></ref><ref name=Miyawaki1991><pubmed>1647021</pubmed></ref><ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref> 、IP<sub>3</sub>結合による構造変化によってC末端側の膜貫通ドメインにあるチャネルポアが開口し<ref name=Hamada2017><pubmed>28416699</pubmed></ref> 、sER内腔のCa<sup>2+</sup>を細胞質へと放出する。リガンド結合ドメインにIP<sub>3</sub>と競合的に結合する[[IRBIT]]タンパク質が知られており（リン酸化アミノ酸がIP<sub>3</sub>結合配列と相互作用する）、IP<sub>3</sub>Rチャネル活性を阻害する<ref name=Ando2006><pubmed>16793548</pubmed></ref> 。
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| IICRによってストア内のCa<sup>2+</sup>（約400 µM <ref name=Collins2011><pubmed>21288721</pubmed></ref> ）が枯渇すると、[[容量依存的カルシウム流入|容量依存的Ca<sup>2+</sup>流入]]（[[capacitive calcium entry|capacitive Ca<sup>2+</sup> entry]], CCE）が誘導され、この際[[カルシウム放出活性化カルシウム電流|Ca<sup>2+</sup>放出活性化Ca<sup>2+</sup>電流]] ([[calcium-release activated calcium current|Ca<sup>2+</sup> release activated Ca<sup>2+</sup> current]]; I<sub>CRAC</sub>) が発生する<ref name=Putney1990><pubmed>1965707</pubmed></ref> 。CCEは、IICR後のCa<sup>2+</sup>シグナルの持続性には必須であり、特に[[電位依存性カルシウムチャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]などをもたない非興奮性細胞においては、ストアのCa<sup>2+</sup>容量の減少分を補充する重要な現象である。CCEにはたらくチャネルは[[ストア作動性チャネル]]（[[store-operated channel]], [[SOC]]）やI<sub>CRAC</sub>チャネルと呼ばれた<ref name=Putney2007><pubmed>17349691</pubmed></ref> 。
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| その後、ストア内Ca<sup>2+</sup>レベルをCa<sup>2+</sup>センサータンパク質の[[STIM]]（[[STIM1]]/[[STIM2]]の2種類）が検知し、その情報をタンパク質間相互作用によって受容する細胞膜チャネル[[ORAI]]（[[ORAI1]]/[[ORAI2]]/[[ORAI3]]の3種類）がCa<sup>2+</sup>流入を引き起こすCCEの分子機構が明らかになった<ref name=Cahalan2009><pubmed>19488056</pubmed></ref><ref name=Collins2011><pubmed>21288721</pubmed></ref><ref name=Derler2016><pubmed>26825122</pubmed></ref><ref name=Niemeyer2016><pubmed>26911279</pubmed></ref><ref name=Soboloff2012><pubmed>22914293</pubmed></ref> 。
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| ===IP<sub>3</sub>誘導Ca<sup>2+</sup>放出（IICR）の特徴と細胞内シグナル伝達===
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| ==== IICRとCICR ====
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| IP<sub>3</sub>Rを介するIICRは、興奮性と非興奮性を問わず、広範な細胞タイプにおける多彩な生命現象や神経疾患などではたらく細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達に関与している<ref name=Berridge1998><pubmed>9697848</pubmed></ref><ref name=Berridge1989><pubmed>2550825</pubmed></ref><ref name=Hisatsune2017><pubmed>28211945</pubmed></ref><ref name=Matsumoto1996><pubmed>8538767</pubmed></ref><ref name=Mikoshiba2007><pubmed>17697045</pubmed></ref> 。
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| もう一つの細胞内Ca<sup>2+</sup>放出現象には、[[リアノジン受容体]]（[[ryanodine receptor]]、略語：[[RyR]]；[[RyR1]]/[[RyR2]]/[[RyR3]]の3種類）によるCa<sup>2+</sup>誘導Ca<sup>2+</sup>放出（Ca<sup>2+</sup>-induced Ca<sup>2+</sup> release、略語：CICR）がある <ref name=Furuichi1994><pubmed>7522674</pubmed></ref><ref name=Takeshima1989><pubmed>2725677</pubmed></ref><ref name=Woll2022><pubmed>34280054</pubmed></ref> 。RyRによるCICRは、Ca<sup>2+</sup>シグナルの増幅にはたらき、IICRと共同して細胞内Ca<sup>2+</sup>動態に重要な役割をもつ<ref name=Berridge1993><pubmed>8381210</pubmed></ref> 。IP<sub>3</sub>の他に細胞内ストアからのCa<sup>2+</sup>動員のメッセンジャーとしてはたらく代謝化合物には、[[cADPリボース]]（[[cyclic adenosine diphosphate ribose]], [[cADPR]]）と[[ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸]]（[[nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate]], [[NAADP]]）がある。いずれも補助分子を介してCa<sup>2+</sup>動員を媒介すると考えられている<ref name=Berridge2003><pubmed>12838335</pubmed></ref><ref name=Marchant2022><pubmed>34810081</pubmed></ref> 。cADPRはRyRによるCICRを媒介するが、NAADPは[[2孔型チャネル]]（[[two-pore channel]], [[TPC]]）による[[酸性オルガネラ]]（[[エンドソーム]]や[[リソソーム]]）（IICR/CICRとは異なるCa<sup>2+</sup>ストア）からのCa<sup>2+</sup>放出を媒介する<ref name=Calcraft2009><pubmed>19387438</pubmed></ref><ref name=Marchant2022><pubmed>34810081</pubmed></ref><ref name=Ogunbayo2011><pubmed>21216967</pubmed></ref> 。
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| ==== シグナルとしての細胞内濃度 ====
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| IP<sub>3</sub>シグナルが標的のIP<sub>3</sub>Rに作用する有効濃度は、細胞・組織やIP<sub>3</sub>Rのタイプによるが、例えば発現させたIP<sub>3</sub>結合ドメインのIP<sub>3</sub>結合親和性（Kd）が10～100 nMオーダー<ref name=Iwai2007><pubmed>17327232</pubmed></ref><ref name=Iwai2005><pubmed>15632133</pubmed></ref> であることや、精製したIP<sub>3</sub>R1タンパク質や発現させたIP<sub>3</sub>R1タンパク質の[[単一チャネル記録]]での[[開口確率]]（open probability）から推定されるIP<sub>3</sub>感受性（kInsP<sub>3</sub>）が、それぞれ220 nM <ref name=Michikawa1999><pubmed>10482245</pubmed></ref> と100～400 nM <ref name=Tu2005><pubmed>15533917</pubmed></ref> との報告から、おおよそsub-micromolarのIP<sub>3</sub>濃度が十分にIICRを引き起こすシグナル濃度に相当すると考えられる。但し、[[アフリカツメガエル]]卵母細胞では、数pMのIP<sub>3</sub>注入で要素的なIICRが起きるとの報告もあり<ref name=Demuro2015><pubmed>26344104</pubmed></ref> 、in vitroとin vivoのアッセイ方法、あるいは細胞によって違いがある可能性はある。
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| ==== 細胞内におけるシグナルとしての寿命と局所性 ====
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| IP<sub>3</sub>を引き継ぐCa<sup>2+</sup>は、短寿命で、細胞局所的な（ローカルな）メッセンジャー（short-lived local messenger）である。2族元素でアルカリ土類金属のカルシウムは自然界では豊富に化合物として存在し（地殻中で5番目に多い）、ヒトの体内でも最も多いミネラルである（約99%が骨や歯に存在）。しかし、遊離イオン状態で高濃度のCa<sup>2+</sup>は細胞毒性が強いため、通常、細胞では厳密なCa<sup>2+</sup>ホメオスタシス機構によって、細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度（[Ca<sup>2+</sup>]i）は極めて低い（能動的な細胞外へのCa<sup>2+</sup>排出や細胞内ストアへのCa<sup>2+</sup>封じ込め、ミトコンドリアへのCa<sup>2+</sup>取り込み、結合タンパク質による緩衝作用［結合Ca<sup>2+</sup>（bound Ca<sup>2+</sup>）の状態］などが[Ca<sup>2+</sup>]iを低く抑えている）。この機構によって、体液中などの細胞外Ca<sup>2+</sup>濃度（[Ca<sup>2+</sup>]o）が1～数mMに対して、細胞内の遊離Ca<sup>2+</sup>（free Ca<sup>2+</sup>）濃度[Ca<sup>2+</sup>]iは50～100 nM <ref name=Collins2011><pubmed>21288721</pubmed></ref><ref name=Harraz2014><pubmed>24605083</pubmed></ref> と、約1万倍までに低減される。この堅牢な機構下で、Ca<sup>2+</sup>が定常レベルを超えて上昇した濃度でシグナルとしてはたらき、[Ca<sup>2+</sup>]iは発生部位をピークとして、周辺部へ段階的な濃度勾配を示すCa<sup>2+</sup>微小領域/マイクロドメイン（Ca<sup>2+</sup> microdomain）を形成しやすい<ref name=Bootman1997><pubmed>9363945</pubmed></ref> 。
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| 一方、IP<sub>3</sub>については、産生されて代謝によって低減するまでの間、シグナルとして機能する。アフリカツメガエル卵母細胞を用いた先駆的な研究によって、IP<sub>3</sub>は通常サイズの細胞では産生される細胞膜付近から細胞内のほぼ全域まで、シグナルとしての濃度レベルを保って拡散することができる長寿命で広域的な（グルーバルな）メッセンジャー（long-lived global messenger）と提案された。脂質メディエーターである[[リゾホスファチジン酸]]（[[lysophosphatidic acid]], [[LPA]]）がGPCRを刺激して数分以内に、卵母細胞内のIP<sub>3</sub>濃度が10 nMオーダーから数µMオーダーへ増加することが示された<ref name=Luzzi1998><pubmed>9786859</pubmed></ref> 。卵母細胞の抽出液中で測定されたIP<sub>3</sub>の拡散定数（diffusion coefficient [D]）が280 µm2/sに対して遊離Ca<sup>2+</sup>が13~65 µm2/s（Ca<sup>2+</sup>を90 nMから1 µMに増加した時のD値）（IP<sub>3</sub>が4～20倍以上の拡散定数をもつ）、IP<sub>3</sub>の有効時間が1 sに対して遊離Ca<sup>2+</sup>は30 µs（IP<sub>3</sub>が5桁長い有効時間をもつ）（結合Ca<sup>2+</sup>は1 sとIP<sub>3</sub>と同等）、また拡散範囲はIP<sub>3</sub>が24 µmに対して遊離Ca<sup>2+</sup>は0.1 µm（IP<sub>3</sub>が3桁広い拡散範囲をもつ）（結合Ca<sup>2+</sup>は5 µmとIP<sub>3</sub>の約1/5）であることも示された<ref name=Allbritton1992><pubmed>1465619</pubmed></ref>（'''表1'''）。
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| こうした研究報告から、Ca<sup>2+</sup>と比較して、IP<sub>3</sub>はグローバルメッセンジャーと考えられてきた。また、[[マウス]][[神経芽細胞腫]]株[[N1E-115]]では、カルバコールでアセチルコリン受容体を刺激して産生されるIP<sub>3</sub>の半減期が約9 sとの報告もある<ref name=Wang1995><pubmed>7730788</pubmed></ref> 。その後、ヒト神経芽細胞腫株[[SH-SY5Y]]を用いた[[ケージドIP3|ケージドIP<sub>3</sub>]]の光解離で誘導されるCa<sup>2+</sup>パフ（puff）（ストア上に散在するIP<sub>3</sub>Rチャネルクラスター単位で起きる要素的なCa<sup>2+</sup>放出[elementary Ca<sup>2+</sup> release]）では、IP<sub>3</sub>の拡散定数は≤10 6micro;m<sup>2</sup>/sec（アフリカツメガエル卵母細胞での遊離Ca<sup>2+</sup>のDに匹敵）で推定される作用範囲も< 5 µmと、典型的な哺乳類細胞のサイズよりもやや小さいことから、IP<sub>3</sub>もローカルメッセンジャーとしてはたらくと報告された<ref name=Dickinson2016><pubmed>27919026</pubmed></ref>（'''表1'''）。
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| {| class="wikitable"
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| |+'''表1'''. アフリカツメガエル卵母細胞とヒト神経芽細胞腫株におけるCa<sup>2+</sup>とIP<sub>3</sub>の動態
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| ! !! 拡散定数 !! 有効時間 !! 拡散範囲 !! 文献
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| |-
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| | Oocyte Ca<sup>2+</sup> || 13-65 mm<sup>2</sup>/s || 30 ms || 0.1 mm || <ref name=Allbritton1992><pubmed>1465619</pubmed></ref>
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| |-
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| | Oocyte IP<sub>3</sub> || 280 mm<sup>2</sup>/s || 1 s || 24 mm || <ref name=Allbritton1992><pubmed>1465619</pubmed></ref>
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| |-
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| | SH-SY5Y IP<sub>3</sub> || ≤10 mm<sup>2</sup>/s || || < 5 mm || <ref name=Dickinson2016><pubmed>27919026</pubmed></ref>
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| |}
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| 代謝化合物であるIP<sub>3</sub>シグナルと、陽イオンであるCa<sup>2+</sup>シグナルとでは、刺激後に細胞内で発生して、その後低減されるまでのメカニズムが全く異なる。このため、2つの二次メッセンジャーが変換されるIICRにおいて、IP<sub>3</sub>の代謝活性やCa<sup>2+</sup>のホメオスタシス制御が細胞によって異なるため、両者のシグナル寿命は細胞によっても異なることになる。加えて、細胞タイプによって活性化状態のIP<sub>3</sub>Rの局所的な密度やCa<sup>2+</sup>ストアの細胞内分布パターンに多様性があることも（例えば、アフリカツメガエル卵母細胞はIP<sub>3</sub>Rが細胞膜直下の小胞体に分布するが、通常の動物細胞では細胞質内のsERネットワークに比較的広く分布する）、時空間的なCa<sup>2+</sup>動態へ影響する<ref name=Berridge2003><pubmed>12838335</pubmed></ref><ref name=Lock2019><pubmed>30703557</pubmed></ref> 。
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| [[ニューロン]]は神経伝達物質や[[神経栄養因子]]などを[[シナプス]]などの特定の細胞部位で受容してPIP<sub>2</sub>加水分解が起きるため、この場合のIP<sub>3</sub>シグナルは局所的である。また、[[シナプス後部]]‐[[樹状突起]]－[[細胞体]]、そして[[核]]膜近傍に至るまで、IP<sub>3</sub>Rが局在できるsERネットワークは分布しており、IP<sub>3</sub>シグナルの持続性に応じた（また、次項で述べるCa<sup>2+</sup>によるIP<sub>3</sub>Rの二相性の調節も関係した）時空間的なIICRによるCa<sup>2+</sup>伝播が、細胞応答や遺伝子発現の制御に関係する知見が得られている<ref name=Berridge1998><pubmed>9697848</pubmed></ref> 。
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| ==== IICRの細胞内動態 ====
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| [[ファイル:Furuichi IP3 Figure4.png|500px|サムネイル|'''図4. IICRおけるIP<sub>3</sub>/Ca<sup>2+</sup>シグナルの細胞内動態'''<br>
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| IICRによる階層的なCa<sup>2+</sup>動態（Ca<sup>2+</sup> blip→Ca<sup>2+</sup> puff→Ca<sup>2+</sup> wave）を図示している（Parker I et al. <ref name=Parker1996><pubmed>8889202</pubmed></ref> と Lock JT et al. <ref name=Lock2019><pubmed>30703557</pubmed></ref> を改変）。図中では、放出Ca<sup>2+</sup>による負の制御で変化する動態は割愛している。'''（a）'''は細胞外刺激を受けて細胞膜近傍でPI代謝回転の誘導が開始される段階。'''（b）'''は低[IP<sub>3</sub>]、'''（c）'''は中程度[IP<sub>3</sub>]、'''（d）'''は高[IP<sub>3</sub>]におけるIP<sub>3</sub>/Ca<sup>2+</sup>シグナルの動態を図示している。PI代謝回転が起きた細胞膜付近からIP<sub>3</sub>が細胞内を拡散してできる濃度勾配を青色濃淡で示している。IP<sub>3</sub>R/Ca<sup>2+</sup>放出チャネルによってCa<sup>2+</sup>ストアから放出されるCa<sup>2+</sup>が細胞内を拡散してできる濃度勾配を赤色濃淡で示している。ギャップ結合（GAP junction, GJ）をもつ細胞間では、IP<sub>3</sub>は細胞間シグナルとしてもはたらく。図では、Ca<sup>2+</sup>が細胞内を局所的（local）に、IP<sub>3</sub>がより細胞内を広域（global）に拡散する様子を示しているが、動態は細胞タイプなどによって多様性があり、IP<sub>3</sub>がより局所的なメッセンジャーとしてはたらく細胞もある。'''（b）'''低[IP<sub>3</sub>]では、IP<sub>3</sub>Rチャネルの単独とクラスターを問わず、確率論的にIP<sub>3</sub>と結合したIP<sub>3</sub>RチャネルにおいてCa<sup>2+</sup>ブリップが起きる。'''（c）'''中程度[IP<sub>3</sub>]では、IP<sub>3</sub>Rチャネルクラスター（アンカーされて不動性）が活性化され、Ca<sup>2+</sup>パフが起きる。また、IICRによって生じるCa<sup>2+</sup>は濃度に依存して二相性にIP<sub>3</sub>Rを制御する：至適[Ca<sup>2+</sup>]濃度を超えた高[Ca<sup>2+</sup>]域ではIP<sub>3</sub>Rを負にフィードバック制御、至適[Ca<sup>2+</sup>]域であれば（一定レベルのIP<sub>3</sub>下で）隣接するIP<sub>3</sub>Rを活性化（正の制御）する。'''（d）'''高[IP<sub>3</sub>]では、正のCa<sup>2+</sup>制御により（RyRによるCICR様のモードで）、隣接する一連のIP<sub>3</sub>R集団の連続的な活性化によって細胞内Ca<sup>2+</sup>波（intracellular Ca<sup>2+</sup> wave）が伝播し<ref name=Leybaert2012><pubmed>22811430</pubmed></ref> 、その結果、空間的および速度論的に広域Ca<sup>2+</sup>シグナルの特性が発揮される<ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref> 。サイレントIP<sub>3</sub>Rの活性化も示唆されている。高[IP<sub>3</sub>]下でのグローバルなCa<sup>2+</sup>放出には、Ca<sup>2+</sup>パフの他に、ストアに分散して局在するIP<sub>3</sub>R（可動性）による時空間的に持続性のあるCa<sup>2+</sup>上昇が寄与するモデルもある<ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref> 。]]
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| 電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネルや、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]のようなリガンド開口性Ca<sup>2+</sup>透過チャネル（ligand-gated Ca<sup>2+</sup> permeable channel）などによる細胞外からのCa<sup>2+</sup>流入（Ca<sup>2+</sup> influx）では、細胞膜のチャネルポア付近を起点としてCa<sup>2+</sup>濃度勾配の局所性が生じ、また[[カルシウムスパイク|Ca<sup>2+</sup>スパイク]]（[[calcium spike|Ca<sup>2+</sup> spike]]）などの動態が見られたりする。一方、IP<sub>3</sub>によって誘導される細胞内からのCa<sup>2+</sup>放出（Ca<sup>2+</sup> release）では、細胞体から[[神経突起]]や[[スパイン]]などへも連なるCa<sup>2+</sup>ストア（sER）のネットワーク上にIP<sub>3</sub>Rが異なった密度で局在するため、局在部を起点としたCa<sup>2+</sup>濃度の勾配と局所性が生じる。IP<sub>3</sub>Rのチャネル開口にはIP<sub>3</sub>と共にCa<sup>2+</sup>もコアゴニスト（co-agonist）として必要である。
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| 一定のIP<sub>3</sub>濃度（[IP<sub>3</sub>]）下で、IICRにより上昇した[Ca<sup>2+</sup>]iが至適濃度域（~200 nM）では正に（RyRのようなCICRモードで活性化）、高濃度域（>200 nM）では逆に負にフィードバック調節をする<ref name=Bezprozvanny1991><pubmed>1648178</pubmed></ref><ref name=Iino1990><pubmed>2373998</pubmed></ref><ref name=Parker1990><pubmed>2296584</pubmed></ref>（'''図4'''）。この放出Ca<sup>2+</sup>による二相性の調節も、IICRによる多彩なCa<sup>2+</sup>動態に関係している（負の調節はCa<sup>2+</sup>/CaMがIP<sub>3</sub>Rに結合しチャネル活性を阻害することによる<ref name=Michikawa1999><pubmed>10482245</pubmed></ref> ）。ストア上のIP<sub>3</sub>R/Ca<sup>2+</sup>放出チャネル（4量体の複合体）は、単独あるいは数個～10数個のクラスターで分布する（クラスターのIP<sub>3</sub>Rチャネル数は細胞によって異なる）。細胞の種類やニューロンの細胞区画によって多様性はあるであろうが、一般的な動物細胞ではクラスターのIP<sub>3</sub>Rチャネルは主に細胞膜近傍のストアにアンカーされて動かない定常状態で（核周辺との報告もある）、この他にIP<sub>3</sub>Rチャネルはクラスター化せずに広く細胞質内のストアに動的な状態で点在しているとの考えがある<ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref> 。個々のIP<sub>3</sub>Rチャネルクラスター単位で起きるIICRの要素的な現象をCa<sup>2+</sup>パフ（Ca<sup>2+</sup> puff）と呼ぶ（'''図4'''）（RyRによる類似した要素的な現象に[[心筋]]細胞で見られるCa<sup>2+</sup>スパーク[Ca<sup>2+</sup> spark]がある）。低[IP<sub>3</sub>]域では、単独あるいはクラスター中の一部のIP<sub>3</sub>Rチャネルが確率論的にIICRを起こし、この現象はCa<sup>2+</sup>ブリップ（Ca<sup>2+</sup> blip）と呼ぶ。中程度 [IP<sub>3</sub>]域では、クラスターを構成するIP<sub>3</sub>Rチャネルの同調した活性化によって、Ca<sup>2+</sup>ブリップより大きいCa<sup>2+</sup>パフが起きる（細胞と刺激の種類によるが、[[ヒスタミン]]処理した[[HeLa細胞]]では、ブリップのCa<sup>2+</sup>増幅が~30 nM、寿命が<0.5 s、拡散範囲が<2 µmに対し、パフはそれぞれ~170 nM、~1 s、~4-7 µmと大きい<ref name=Bootman1997b><pubmed>9080361</pubmed></ref> ）。上昇した[Ca<sup>2+</sup>]i域にある近傍IP<sub>3</sub>Rは、放出Ca<sup>2+</sup>による正の制御によってCICRモードとなり、さらなる[Ca<sup>2+</sup>]iの上昇につながる。高[IP<sub>3</sub>]域では、放出Ca<sup>2+</sup>による正の制御がさらに近位から遠位へと段階的に伝播し、細胞内に広がるストアネットワーク上のIP<sub>3</sub>Rチャネルが連続的にCICRモードとなることで（また、低[IP<sub>3</sub>]では不活性状態（silent）のIP<sub>3</sub>Rが、高[IP<sub>3</sub>]で活性化すると示唆されている）、グローバルなCa<sup>2+</sup>波（Ca<sup>2+</sup> wave）などの複雑なCa<sup>2+</sup>動態が生み出されるモデルが提唱されている<ref name=Bootman1997><pubmed>9363945</pubmed></ref><ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref><ref name=Parker1996><pubmed>8889202</pubmed></ref> 。
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| このようにIICRは、要素的なCa<sup>2+</sup>ブリップそしてCa<sup>2+</sup>パフから、さらにグローバルなCa<sup>2+</sup>波までの階層的な事象のシグナル伝達から構成され、細胞によっては、Ca<sup>2+</sup>振動（Ca<sup>2+</sup> oscillation）やCa<sup>2+</sup>スパイラル（Ca<sup>2+</sup> spiral）などの時空間的に多彩な動態が観察される<ref name=Berridge1998><pubmed>9697848</pubmed></ref><ref name=Berridge2003><pubmed>12838335</pubmed></ref><ref name=Bootman1997><pubmed>9363945</pubmed></ref><ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref><ref name=Parker1991><pubmed>1686093</pubmed></ref> 。
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| 細胞内には、nMからmMに至るまで100万倍の範囲で異なったCa<sup>2+</sup>親和性をもつ多くの標的タンパク質<ref name=Clapham2007><pubmed>18083096</pubmed></ref> が、局所的に存在している。こうしたCa<sup>2+</sup>で制御されるタンパク質の活性は、IICRによって生じるCa<sup>2+</sup>マイクロドメインの時空間的な動態で制御され<ref name=Clapham2007><pubmed>18083096</pubmed></ref> 、また異なった振幅(AM)や周波数(FM)のパターンをもつCa<sup>2+</sup>動態<ref name=Berridge1997><pubmed>9126727</pubmed></ref><ref name=Dolmetsch1997><pubmed>9126747</pubmed></ref><ref name=Li2012><pubmed>22962589</pubmed></ref><ref name=Parekh2011><pubmed>20810284</pubmed></ref><ref name=Smedler2014><pubmed>24269537</pubmed></ref> によっても多様に制御される（例えば、[[MAPK]]と[[CaMKII]]を活性化するCa<sup>2+</sup>振動の周波数域に違いがあり<ref name=Smedler2014><pubmed>24269537</pubmed></ref>、[[カルシニューリン]]とCaMKIIを活性化する周波数域と増加Ca<sup>2+</sup>総量にも違いがある<ref name=Li2012><pubmed>22962589</pubmed></ref> ）。
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| このように、IICRによる細胞内Ca<sup>2+</sup>動態の多様性と、標的タンパク質がもつCa<sup>2+</sup>親和性と細胞内分布の多様性が、多くの細胞機能ではたらく多彩なIP<sub>3</sub>/Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達に関係している<ref name=Augustine2003><pubmed>14556712</pubmed></ref><ref name=Berridge1998><pubmed>9697848</pubmed></ref><ref name=Clapham2007><pubmed>18083096</pubmed></ref> 。また、CaM結合Ca<sup>2+</sup>（CaM-bound Ca<sup>2+</sup>）になることで、遊離Ca<sup>2+</sup>よりも長寿命シグナルとなり、新たにCa<sup>2+</sup>/CaM依存性の標的分子へ作用できる適応性や融通性も増すことができる<ref name=Clapham2007><pubmed>18083096</pubmed></ref> 。
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| ==== 細胞間コミュニケーションシグナル ====
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| IP<sub>3</sub>は、分子量1 kDa以下の[[電解質]][[イオン]]や代謝物などを透過する[[ギャップ結合]]（gap junction）を通過することができ、細胞間を伝播することで細胞間コミュニケーションのシグナルとしてもはたらき、[[アストロサイト]]の細胞間Ca<sup>2+</sup>波の誘導などに関係する<ref name=Decrock2012><pubmed>22117194</pubmed></ref><ref name=Leybaert2012><pubmed>22811430</pubmed></ref> 。
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| ==IP<sub>3</sub>シグナル関連技術==
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| ===IP<sub>3</sub>シグナルの検出===
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| [[PLC-δ]]のPIP<sub>2</sub>結合に寄与する[[Pleckstrin homologyドメイン|Pleckstrin homology (PH)ドメイン]]や、IP<sub>3</sub>受容体のIP<sub>3</sub>リガンド結合ドメイン<ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref> を利用して、[[蛍光タンパク質]]と融合させた組換えIP<sub>3</sub>センサーが開発されている（'''表2'''）。
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| {| class="wikitable"
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| |+表2. 組換えIP<sub>3</sub>センサー蛍光タンパク質
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| ! IP3センサー名 !! IP3結合領域 !! IP3結合の親和性/阻害※1 !! 蛍光検出※2 !! 文献
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| |-
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| | GFP-PHD || PLC-δ PH domain || Kd=93 nM || GFP || <ref name=Hirose1999><pubmed>10348740</pubmed></ref>
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| |-
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| | LIBRA || Rat<br>IP<sub>3</sub>R1/2/3 IP<sub>3</sub>BD || Kd=117.2～491.5 nM || [[FRET]]<br>[[CFP]]/[[YFP]]<br>CFP/[[Venus]] || <ref name=Tanimura2004><pubmed>15272011</pubmed></ref> , <ref name=Tanimura2009><pubmed>19158094</pubmed></ref>
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| |-
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| | Fretino || Human<br>IP<sub>3</sub>R1 IP<sub>3</sub>BCD || Kd=7.6～190 nM || FRET<br>CFP/YFP || <ref name=Sato2005><pubmed>16053285</pubmed></ref>
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| |-
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| | FIRE || Rat<br>IP<sub>3</sub>R1/2/3 IP<sub>3</sub>BD || Kd=31.3～36.4 nM || FRET<br>CFP/YFP || <ref name=Remus2006><pubmed>16249182</pubmed></ref>
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| |-
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| | InsP<sub>3</sub> sensor (InsP<sub>3</sub>R-LBD) || Human<br>IP<sub>3</sub>R1 IP3BCD || Kd=3.0～10.1 nM || FRET<br>Cerulean/Venus<br>BRET<br>Sluc/Venus || <ref name=Gulyás2015><pubmed>25932648</pubmed></ref>
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| |-
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| | IRIS || Mouse<br>IP<sub>3</sub>R1 IP<sub>3</sub>BCD || Kd=47～550 nM || FRET<br>Venus/ECFP<br>[[HaloTag]]-TMR/EGFP|| <ref name=Matsu-ura2006><pubmed>16754959</pubmed></ref> , <ref name=Matsu-Ura2019><pubmed>30886280</pubmed></ref>
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| |-
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| | CFLA-IP3 || Rat<br>IP<sub>3</sub>R2 IP<sub>3</sub>BD※2 || IC<sub>50</sub>=139.7/352.1 nM for 30/100 nM FLL || FRET Cerulean/FLL || <ref name=Oura2016><pubmed>27251449</pubmed></ref>
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| |}
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| ※1複数のセンサータイプがもつIP<sub>3</sub>結合親和性(Kd)/あるいは競合結合阻害濃度(IC50)の範囲<br>
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| ※2 IP<sub>3</sub>を蛍光検出するための方法、および使用する蛍光タンパク質/蛍光化合物<br>
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| :PH：Pleckstrin homology (PH)ドメイン、IP<sub>3</sub>BD：IP<sub>3</sub>リガンド結合ドメイン（IP<sub>3</sub> ligand binding domain）<ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref> 、IP<sub>3</sub>BCD：IP<sub>3</sub>リガンド結合コアドメイン（IP<sub>3</sub> ligand binding core domain）<ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref> 、CFLA：competitive fluorescent ligand assay、FLL：蛍光低親和性リガンド（fluorescent low-affinity ligand）、Sluc：Renilla Super luciferase、FRET：fluorescence resonance energy transfer、BRET：bioluminescence resonance energy transfer
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| IP<sub>3</sub>センサーを用いたIP<sub>3</sub>の検出により、刺激によって増加する細胞内IP<sub>3</sub>濃度がCa<sup>2+</sup>振動スパイクが発生する間は持続し、Ca<sup>2+</sup>の初期放出後にIP<sub>3</sub>濃度がピークになり、産生と代謝のバランスによりわずかにIP<sub>3</sub>も振動することなどが示されている<ref name=Matsu-Ura2019><pubmed>30886280</pubmed></ref> 。
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| ===IP<sub>3</sub>シグナルの抑制===
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| マウスIP<sub>3</sub>R1の高親和性IP<sub>3</sub>リガンド結合コアドメイン<ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref><ref name=Yoshikawa1999><pubmed>10208862</pubmed></ref> を発現させ、細胞質内のIP<sub>3</sub>を結合で吸収することで、IP<sub>3</sub>シグナル伝達の抑制を目的とした組換えタンパク質[[IP3スポンジ|IP<sub>3</sub>スポンジ]]（[[IP3 sponge|IP<sub>3</sub> sponge]]）<ref name=Uchiyama2002><pubmed>11741904</pubmed></ref> と、これを適用したIP<sub>3</sub> sponge[[トランスジェニックマウス]]<ref name=Tanaka2013><pubmed>23356992</pubmed></ref> が開発されている。
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| ==関連項目==
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| * [[ホスファチジルイノシトール]]
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| * [[ホスホリパーゼC]]
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| * [[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]
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| * [[カルシウム]]
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| * [[滑面小胞体]]
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| ==参考文献==
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| <references />
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