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上皮成長因子
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0191450 若松 義雄]</font><br>
英語名：epidermal growth factor　英語略称名：EGF
''東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年5月9日　原稿完成日：2012年7月5日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br>
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　[[wikipedia:epidermal_growth_factor|EGF]]は、1962年にCohenによってマウス新生仔に注射すると早く目が開き切歯が生えてくる唾液腺抽出物に含まれる活性として報告された<ref><pubmed> 13880319 </pubmed></ref>。その後、胃酸の分泌を抑制する小腸粘膜由来の物質としてurogastroneという名前で分子として同定された<ref><pubmed> 1161035 </pubmed></ref>。５３アミノ酸からなるポリペプチドで、１２１７アミノ酸という大きなグリコシル化された膜貫通型前駆体タンパク質から切り出されて分泌される。この前駆体自身も後述のEGF受容体に結合することができ、細胞間の接触によってもシグナルの活性化をおこなうことが可能である。
 
英語名：epidermal growth factor　英語略称名：EGF　独：epidermaler Wachstumsfaktor　仏：le facteur de croissance épidermique
 
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　[[wikipedia:epidermal_growth_factor|EGF]]は、1962年にCohenによって[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]新生仔に注射すると早く目が開き[[wikipedia:JA:切歯|切歯]]が生えてくる[[wikipedia:JA:唾液|唾液]]腺抽出物に含まれる活性として報告された<ref><pubmed> 13880319 </pubmed></ref>。その後、[[wikipedia:JA:胃酸|胃酸]]の分泌を抑制する[[wikipedia:JA:小腸|小腸]]粘膜由来の物質として[[ウロガストロン]]という名前で分子として同定された<ref><pubmed> 1161035 </pubmed></ref>。53アミノ酸からなる[[wikipedia:JA:ポリペプチド|ポリペプチド]]で、1217アミノ酸という大きな[[wikipedia:JA:グリコシル化|グリコシル化]]された膜貫通型[[wikipedia:JA:前駆体|前駆体]]タンパク質から切り出されて分泌される。この前駆体自身も後述の[[上皮成長因子受容体]]に結合することができ、細胞間の接触によっても[[シグナル]]の活性化をおこなうことが可能である。
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==シグナル伝達 ==
==シグナル伝達 ==
 
　EGFは [[wikipedia:TGF_alpha|transforming growth factor（TGF）α]]transforming growth factor（TGF）α、[[wikipedia:amphiregulin|amphiregulin]]、[[wikipedia:heparin-binding_EGF-like_growth_factor|heparin-binding EGF-like growth factor]]（HB-EGF）、[[wikipedia:betacellulin|betacellulin]]、neu differentiation factorとともにEGFファミリーを形成している。EGFの主要な受容体は、[[受容体チロシンキナーゼ]][[wikipedia:ja:上皮成長因子受容体|上皮成長因子受容体]]（EGF receptor、EGFR、HER1、erbB-1とも呼ばれる）である<ref name=ref3><pubmed> 15110798 </pubmed></ref>。EGF以外にもTGFα、amphiregulin、HB-EGF、betacellulinがEGFRに結合／活性化する。他の受容体型チロシンキナーゼと同様に、活性化されたEGFRは自らのチロシン残基をリン酸化し、これがさまざまな[[wikipedia:ja:SH2＿ドメイン|src homology 2（SH2）ドメイン]]を持つタンパク質の結合部位となる。活性化されたEGFRに直接結合するタンパク質として、[[wikipedia:phospholipase C|phospholipase Cγ]]、Ras-GAP、[[wikipedia:Grb2|Grb2]]、[[wikipedia:Nck1|Nck]]、Shc、SHP-2が挙げられる。phospholipase Cγは[[wikipedia:ja:ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸|ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸]]（[[wikipedia:phosphatidylinositol-4,_5-biphosphate|phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate]]）を分解して[[wikipedia:diglyceride|diacylglycerol]]と[[wikipedia:inositol_triphosophate|inositol 1, 4, 5-triphosophate]]（IP-3）を作る。diacylglycerolはprotein kinase Cを活性化し、IP-3は細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させることでシグナル伝達をおこなう。Grb2は[[wikipedia:Ras subfamily|Ras]]を介して[[wikipedia:MAPK/ERK_pathway|MAP kinase経路]]を活性化させる。EGFはこれらの主要なシグナル伝達経路以外にも、[[wikipedia:PI3K/AKT/mTOR_pathway|PI3-kinase経路]]や[[wikipedia:JAK/STAT_signaling_pathway|Jak/stat経路]]を活性化することが知られている。
　EGFは [[transforming growth factor（TGF）α]]、[[amphiregulin]]、[[heparin-binding EGF-like growth factor]]（HB-EGF）、[[betacellulin]]、[[neu differentiation factor]]とともにEGFファミリーを形成している。EGFの主要な受容体は、[[受容体型チロシンキナーゼ]]上皮成長因子受容体（EGF receptor、EGFR、HER1、erbB-1とも呼ばれる）である<ref name=ref3><pubmed> 15110798 </pubmed></ref>。EGF以外にもTGFα、amphiregulin、HB-EGF、betacellulinがEGFRに結合／活性化する。他の受容体型チロシンキナーゼと同様に、活性化されたEGFRは自らの[[wikipedia:JA:チロシン|チロシン]]残基を[[リン酸化]]し、これがさまざまな[[SH2ドメイン|src homology 2（SH2）ドメイン]]を持つタンパク質の結合部位となる。活性化されたEGFRに直接結合するタンパク質として、[[ホスホリパーゼC]]γ、[[Ras-GAP]]、[[Grb2]]、[[Nck]]、[[Shc]]、[[SHP-2]]が挙げられる。ホスホリパーゼCγは[[ホスファチジルイノシトール]]-4,5-二リン酸（phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate）を分解して[[ジアシルグリセロール]]と[[イノシトール1, 4, 5-三リン酸]]（IP<sub>3</sub>）を作る。ジアシルグリセロールは[[プロテインキナーゼC]]を活性化し、IP<sub>3</sub>は細胞内の[[カルシウム]]イオン濃度を上昇させることで[[シグナル伝達]]をおこなう。Grb2は[[Ras]]を介して[[MAPキナーゼ経路]]を活性化させる。EGFはこれらの主要なシグナル伝達経路以外にも、[[ホスファチジルイノシトール#.E3.83.9B.E3.82.B9.E3.83.95.E3.82.A1.E3.83.81.E3.82.B8.E3.83.AB.E3.82.A4.E3.83.8E.E3.82.B7.E3.83.88.E3.83.BC.E3.83.AB3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC.E3.81.A8PI3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC.E3.82.B7.E3.82.B0.E3.83.8A.E3.83.AB.E4.BC.9D.E9.81.94.E7.B5.8C.E8.B7.AF|PI3キナーゼ経路]]や[[Jak/stat経路]]を活性化することが知られている。


== 神経系における活性 ==
== 神経系における活性 ==
 
　多くの受容体チロシンキナーゼに対するリガンドと同様、EGFは細胞増殖や細胞の生存を促進する活性を持つ<ref name=ref3/>。EGFRのノックアウトマウスでは大脳皮質の[[神経新生]]が低下することから、EGFRシグナルが[[神経前駆細胞]]の増殖や生存に重要な役割を持っていることが示されている。また、成体ラット脳へのEGF投与は側脳室の[[脳室下帯]]（subventricular zone（SVZ））における前駆細胞の増加をうながす。しかし、TGFαのノックアウトマウスでSVZの前駆細胞の増殖が大きく損なわれることから、正常時にSVZの前駆細胞の増殖を活性化しているのは、TGFα/EGFRの組み合わせかもしれない。一方で、[[ドーパミン]]作動性ニューロンの投射がSVZ前駆細胞にコンタクトしており、ドーパミン受容体の活性化によって前駆細胞細胞の増殖を促進していること、SVZの神経前駆細胞自体がEGFを発現しており、EGFRの阻害剤によってドーパミンによる増殖促進効果が抑制されることから、ドーパミンがEGFの発現誘導を介してSVZ神経前駆細胞の増殖を促進している可能性が示唆されている<ref><pubmed> 19713754 </pubmed></ref>。ともあれ、実験的に障害を受けた脳幹について、EGFとアルブミンの同時投与が神経新生、特に[[wikipedia:parvalbumin/parvalbumin]]陽性[[介在ニューロン]]の増加を促進することが報告されており<ref><pubmed> 12697732 </pubmed></ref>、EGFの細胞増殖活性の神経系障害治療への応用が考えられる。また、EGFやTGFαは嗅上皮において基底細胞の増殖を促進することも知られている<ref><pubmed> 10385999 </pubmed></ref>。[[wikipedia:olfactory_epithelium/嗅上皮]]は成体で継続して神経新生がおきている場所として知られており、大脳側脳室とともにEGFによって細胞増殖が制御されている部位であると考えられる。
　多くの受容体チロシンキナーゼに対するリガンドと同様、EGFは[[細胞増殖]]や細胞の生存を促進する活性を持つ<ref name=ref3/>。EGFRのノックアウトマウスでは[[大脳皮質]]の[[神経新生]]が低下することから、EGFRシグナルが[[神経前駆細胞]]の増殖や生存に重要な役割を持っていることが示されている。また、成体[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]脳へのEGF投与は[[側脳室]]の[[脳室下帯]]（subventricular zone（SVZ））における前駆細胞の増加をうながす。しかし、TGFαの[[ノックアウトマウス]]でSVZの前駆細胞の増殖が大きく損なわれることから、正常時にSVZの前駆細胞の増殖を活性化しているのは、TGFα/EGFRの組み合わせかもしれない。
　前駆細胞だけでなく、一部のニューロンもEGFRを発現しており、さまざまな活性が見られる。培養下において[[大脳皮質]]ニューロンに対して生存や神経突起伸長を促す<ref><pubmed> 9044427 </pubmed></ref>。また、EGFは培養ドーパミン作動性ニューロンの長期生存や神経突起の伸長を促進する。前者については直接ニューロンに働きかけているものであるが、後者についてはアストロサイト（[[星状細胞]]）を介した間接的なものであると考えられている。また、EGFはEGFRを発現する[[海馬]]由来のニューロンについて、NMDA受容体を介した細胞内カルシウムイオンの上昇を促進することから<ref><pubmed> 1356059 </pubmed></ref>、海馬において[[シナプス]]の可塑性の制御に関わっている可能性がある。これに関連して、EGFはラット海馬のスライス培養下でシャッファー側枝や交連繊維（Schaffer/commissural）／CA1 錐体細胞（pyramidal cell）シナプスの[[長期増強]]（long-term potentiation、LTP）を増加させ、in vivoにおいてラットの貫通繊維路（[[wikipedia:perforant_path/perforant path]]）／[[歯状回]]顆粒細胞（dentate granule cell）シナプスのLTP形成を促進する<ref><pubmed> 1664922 </pubmed></ref>。一方、マウス新生仔へのEGFの投与によって、大脳新皮質における[[wikipedia:AMPA_receptor/AMPA受容体]]（GluR1やGluR2/3）の発現上昇が抑制されることや、大脳皮質のスライス培養下でのEGF処理がGABA作動性ニューロンの興奮性シナプス後電流（postsynaptic current）を減弱させることが示されており<ref><pubmed> 17284178 </pubmed></ref>、ニューロンのタイプによってEGFシグナルのシナプス形成と機能への効果は異なるようである。
 
　一方で、[[ドーパミン]]作動性ニューロンの投射がSVZ前駆細胞にコンタクトしており、ドーパミン受容体の活性化によって前駆細胞細胞の増殖を促進していること、SVZの神経前駆細胞自体がEGFを発現しており、EGFRの[[阻害剤]]によってドーパミンによる増殖促進効果が抑制されることから、ドーパミンがEGFの発現誘導を介してSVZ神経前駆細胞の増殖を促進している可能性が示唆されている<ref><pubmed> 19713754 </pubmed></ref>。
 
　ともあれ、実験的に障害を受けた[[脳幹]]について、EGFと[[wikipedia:JA:アルブミン|アルブミン]]の同時投与が神経新生、特に[[パルブアルブミン]]陽性[[介在ニューロン]]の増加を促進することが報告されており<ref><pubmed> 12697732 </pubmed></ref>、EGFの細胞増殖活性の神経系障害治療への応用が考えられる。また、EGFやTGFαは[[嗅上皮]]において[[基底細胞]]の増殖を促進することも知られている<ref><pubmed> 10385999 </pubmed></ref>。[[嗅上皮]]は成体で継続して神経新生がおきている場所として知られており、大脳側脳室とともにEGFによって細胞増殖が制御されている部位であると考えられる。
 
　前駆細胞だけでなく、一部の[[ニューロン]]もEGFRを発現しており、さまざまな活性が見られる。[[初代培養|培養]]下において大脳皮質ニューロンに対して生存や神経突起伸長を促す<ref><pubmed> 9044427 </pubmed></ref>。また、EGFは培養ドーパミン作動性ニューロンの長期生存や[[神経突起]]の伸長を促進する。前者については直接ニューロンに働きかけているものであるが、後者については[[アストロサイト]]（星状細胞）を介した間接的なものであると考えられている。また、EGFはEGFRを発現する[[海馬]]由来のニューロンについて、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介した細胞内カルシウムイオンの上昇を促進することから<ref><pubmed> 1356059 </pubmed></ref>、[[海馬]]において[[シナプス可塑性]]の制御に関わっている可能性がある。これに関連して、EGFはラット海馬の[[スライス培養]]下で[[シャッファー側枝]]や[[交連繊維]]（Schaffer/commissural）／[[CA1]] [[錐体細胞]]（pyramidal cell）シナプスの[[長期増強現象]]（long-term potentiation、LTP）を増加させ、in vivoにおいてラットの[[貫通線維]]路／[[歯状回]][[顆粒細胞]]（dentate granule cell）シナプスのLTP形成を促進する<ref><pubmed> 1664922 </pubmed></ref>。
 
　一方、マウス新生仔へのEGFの投与によって、大脳新皮質における[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（GluR1やGluR2/3）の発現上昇が抑制されることや、大脳皮質のスライス培養下でのEGF処理が[[GABA]]作動性ニューロンの[[興奮性シナプス]]後電流（postsynaptic current）を減弱させることが示されており<ref><pubmed> 17284178 </pubmed></ref>、ニューロンのタイプによってEGFシグナルのシナプス形成と機能への効果は異なるようである。


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==


<references/>
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2012年5月9日 (水) 10:02時点における版

上皮成長因子 英語名：epidermal growth factor　英語略称名：EGF

　EGFは、1962年にCohenによってマウス新生仔に注射すると早く目が開き切歯が生えてくる唾液腺抽出物に含まれる活性として報告された[1]。その後、胃酸の分泌を抑制する小腸粘膜由来の物質としてurogastroneという名前で分子として同定された[2]。５３アミノ酸からなるポリペプチドで、１２１７アミノ酸という大きなグリコシル化された膜貫通型前駆体タンパク質から切り出されて分泌される。この前駆体自身も後述のEGF受容体に結合することができ、細胞間の接触によってもシグナルの活性化をおこなうことが可能である。

シグナル伝達

　EGFは transforming growth factor（TGF）αtransforming growth factor（TGF）α、amphiregulin、heparin-binding EGF-like growth factor（HB-EGF）、betacellulin、neu differentiation factorとともにEGFファミリーを形成している。EGFの主要な受容体は、受容体チロシンキナーゼ上皮成長因子受容体（EGF receptor、EGFR、HER1、erbB-1とも呼ばれる）である[3]。EGF以外にもTGFα、amphiregulin、HB-EGF、betacellulinがEGFRに結合／活性化する。他の受容体型チロシンキナーゼと同様に、活性化されたEGFRは自らのチロシン残基をリン酸化し、これがさまざまなsrc homology 2（SH2）ドメインを持つタンパク質の結合部位となる。活性化されたEGFRに直接結合するタンパク質として、phospholipase Cγ、Ras-GAP、Grb2、Nck、Shc、SHP-2が挙げられる。phospholipase Cγはホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸（phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate）を分解してdiacylglycerolとinositol 1, 4, 5-triphosophate（IP-3）を作る。diacylglycerolはprotein kinase Cを活性化し、IP-3は細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させることでシグナル伝達をおこなう。Grb2はRasを介してMAP kinase経路を活性化させる。EGFはこれらの主要なシグナル伝達経路以外にも、PI3-kinase経路やJak/stat経路を活性化することが知られている。

神経系における活性

　多くの受容体チロシンキナーゼに対するリガンドと同様、EGFは細胞増殖や細胞の生存を促進する活性を持つ[3]。EGFRのノックアウトマウスでは大脳皮質の神経新生が低下することから、EGFRシグナルが神経前駆細胞の増殖や生存に重要な役割を持っていることが示されている。また、成体ラット脳へのEGF投与は側脳室の脳室下帯（subventricular zone（SVZ））における前駆細胞の増加をうながす。しかし、TGFαのノックアウトマウスでSVZの前駆細胞の増殖が大きく損なわれることから、正常時にSVZの前駆細胞の増殖を活性化しているのは、TGFα/EGFRの組み合わせかもしれない。一方で、ドーパミン作動性ニューロンの投射がSVZ前駆細胞にコンタクトしており、ドーパミン受容体の活性化によって前駆細胞細胞の増殖を促進していること、SVZの神経前駆細胞自体がEGFを発現しており、EGFRの阻害剤によってドーパミンによる増殖促進効果が抑制されることから、ドーパミンがEGFの発現誘導を介してSVZ神経前駆細胞の増殖を促進している可能性が示唆されている[4]。ともあれ、実験的に障害を受けた脳幹について、EGFとアルブミンの同時投与が神経新生、特にwikipedia:parvalbumin/parvalbumin陽性介在ニューロンの増加を促進することが報告されており[5]、EGFの細胞増殖活性の神経系障害治療への応用が考えられる。また、EGFやTGFαは嗅上皮において基底細胞の増殖を促進することも知られている[6]。wikipedia:olfactory_epithelium/嗅上皮は成体で継続して神経新生がおきている場所として知られており、大脳側脳室とともにEGFによって細胞増殖が制御されている部位であると考えられる。 　前駆細胞だけでなく、一部のニューロンもEGFRを発現しており、さまざまな活性が見られる。培養下において大脳皮質ニューロンに対して生存や神経突起伸長を促す[7]。また、EGFは培養ドーパミン作動性ニューロンの長期生存や神経突起の伸長を促進する。前者については直接ニューロンに働きかけているものであるが、後者についてはアストロサイト（星状細胞）を介した間接的なものであると考えられている。また、EGFはEGFRを発現する海馬由来のニューロンについて、NMDA受容体を介した細胞内カルシウムイオンの上昇を促進することから[8]、海馬においてシナプスの可塑性の制御に関わっている可能性がある。これに関連して、EGFはラット海馬のスライス培養下でシャッファー側枝や交連繊維（Schaffer/commissural）／CA1 錐体細胞（pyramidal cell）シナプスの長期増強（long-term potentiation、LTP）を増加させ、in vivoにおいてラットの貫通繊維路（wikipedia:perforant_path/perforant path）／歯状回顆粒細胞（dentate granule cell）シナプスのLTP形成を促進する[9]。一方、マウス新生仔へのEGFの投与によって、大脳新皮質におけるwikipedia:AMPA_receptor/AMPA受容体（GluR1やGluR2/3）の発現上昇が抑制されることや、大脳皮質のスライス培養下でのEGF処理がGABA作動性ニューロンの興奮性シナプス後電流（postsynaptic current）を減弱させることが示されており[10]、ニューロンのタイプによってEGFシグナルのシナプス形成と機能への効果は異なるようである。

参考文献

  1. ↑ COHEN, S. (1962).
    Isolation of a mouse submaxillary gland protein accelerating incisor eruption and eyelid opening in the new-born animal. The Journal of biological chemistry, 237, 1555-62. [PubMed:13880319] [WorldCat]
  2. ↑ Gregory, H. (1975).
    Isolation and structure of urogastrone and its relationship to epidermal growth factor. Nature, 257(5524), 325-7. [PubMed:1161035] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ 3.0 3.1 Wong, R.W., & Guillaud, L. (2004).
    The role of epidermal growth factor and its receptors in mammalian CNS. Cytokine & growth factor reviews, 15(2-3), 147-56. [PubMed:15110798] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ O'Keeffe, G.C., Barker, R.A., & Caldwell, M.A. (2009).
    Dopaminergic modulation of neurogenesis in the subventricular zone of the adult brain. Cell cycle (Georgetown, Tex.), 8(18), 2888-94. [PubMed:19713754] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Teramoto, T., Qiu, J., Plumier, J.C., & Moskowitz, M.A. (2003).
    EGF amplifies the replacement of parvalbumin-expressing striatal interneurons after ischemia. The Journal of clinical investigation, 111(8), 1125-32. [PubMed:12697732] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Plendl, J., Stierstorfer, B., & Sinowatz, F. (1999).
    Growth factors and their receptors in the olfactory system. Anatomia, histologia, embryologia, 28(2), 73-9. [PubMed:10385999] [WorldCat]
  7. ↑ Yamada, M., Ikeuchi, T., & Hatanaka, H. (1997).
    The neurotrophic action and signalling of epidermal growth factor. Progress in neurobiology, 51(1), 19-37. [PubMed:9044427] [WorldCat]
  8. ↑ Abe, K., & Saito, H. (1992).
    Epidermal growth factor selectively enhances NMDA receptor-mediated increase of intracellular Ca2+ concentration in rat hippocampal neurons. Brain research, 587(1), 102-8. [PubMed:1356059] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Ishiyama, J., Saito, H., & Abe, K. (1991).
    Epidermal growth factor and basic fibroblast growth factor promote the generation of long-term potentiation in the dentate gyrus of anaesthetized rats. Neuroscience research, 12(3), 403-11. [PubMed:1664922] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Nagano, T., Namba, H., Abe, Y., Aoki, H., Takei, N., & Nawa, H. (2007).
    In vivo administration of epidermal growth factor and its homologue attenuates developmental maturation of functional excitatory synapses in cortical GABAergic neurons. The European journal of neuroscience, 25(2), 380-90. [PubMed:17284178] [WorldCat] [DOI]
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