「骨形成因子」の版間の差分

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==骨形成因子とは==

　骨形成因子という名が示す通り、もともとは骨組織や軟骨の分化を誘導、促進する分子として同定された一群のタンパク質である。当初同定された8種類のタンパク質のうち、TGF-βスーパーファミリーに属するものが大部分であったが、BMP1は[[wikipedia:ja:マトリックスメタロプロテアーゼ|メタロプロテアーゼ]]で、BMP3も同じファミリーには属していない。本稿で扱うのはTGF-βスーパーファミリーに属するBMPで、BMP2/4グループ（BMP2、BMP4）、OP-1グループ（BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b）、BMP9グループ（BMP9、BMP10）、GDF5グループ（GDF5、GDF6、GDF7）に分けられる。両生類等を用いた実験から、胚の背腹軸の決定に関与していることが示され、その後も発生期の組織や器官の誘導、パターン形成、細胞死の誘導、細胞分化の制御など、発生過程の様々な場面で重要な役割をしていることが明らかとなっている。

　BMPを含むTGF−βスーパーファミリータンパク質はホモもしくはヘテロ二量体として[[リガンド]]活性を持ち、2本の[[wikipedia:ja:ペプチド鎖|ペプチド鎖]]は[[wikipedia:ja:ジスルフィド結合|ジスルフィド結合]]によって結合している。膜貫通型の[[セリン／スレオニンリン酸化酵素]][[受容体]]であるI型、II型BMP受容体のヘテロ二量体に結合して、シグナルが細胞内に伝達される<ref><pubmed> 21565618</pubmed></ref>。BMPと受容体の結合特異性は主にI型受容体によって決められており、BMP2/4は[[wikipedia:BMPR1A|BMPR1A]]やBMPR1Bに、BMP6/7はALK2に強く結合し、BMPR1Bにも弱く結合する。GDF5はBMPR1Bに結合する。[[TAK1]]/[[TAB1/2]]を介した経路や[[PKA]]を介した経路等も知られているが、主要なシグナル伝達経路は[[SMAD]]タンパク質を介した経路である。リガンドの結合によって活性化された受容体が[[SMAD1]]/[[SMAD5|5]]/[[SMAD8|8]]の[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]／[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]]残基を[[リン酸化]]すると、リン酸化SMAD1/5/8は細胞質にある[[SMAD4]]と結合して[[wikipedia:ja:核|核]]に移行する。そこでターゲット遺伝子の[[cis制御領域]]に結合し、その[[wikipedia:ja:転写 (生物学)|転写]]を活性化する。一義的にはBMPを産生する細胞からの濃度勾配がパターンを形成するために重要であるが、細胞外では[[ノギン]]（Noggin） や[[コーディン]]（Chordin）などのようなBMPに結合する分泌性タンパク質によって細胞外で活性を抑制されるし、細胞内ではSMAD1/5/8に結合する抑制性[[SMAD6]]/[[SMAD7|7]]によってもBMPシグナルの調節がおこなわれる。一般には、SMAD1/5/8のリン酸化部位に対する抗体を用いた検出で、BMPシグナルの活性化分布を検出することができる。

　神経系の初期発生では主としてパターンの形成に関与している。例えば、非神経[[wikipedia:ja:外胚葉|外胚葉]]で発現し、それに隣接する領域の[[神経堤]]細胞の誘導に関与している<ref><pubmed> 7553857</pubmed></ref>。また、体幹部神経堤の移動開始を促進する。また、背側[[神経管]]で発現し、[[神経上皮細胞]]に背側特異的な遺伝子発現を誘導する。これにより、神経管背側ではそれに対応したサブタイプのニューロンが分化してくることになる<ref><pubmed> 9335341</pubmed></ref>。大脳の発生期においても、BMP4/5/7が背側領域に発現し、大脳の背側領域のパターン形成に働いている。発生が進むにつれてBMPの大脳背側での発現領域は狭まり、海馬采（[[wikipedia:fimbria|fimbria]]）や脈絡叢（[[wikipedia:choroid_plexus|choroid plexus]]）に限局する。これらのケースのように、神経前駆細胞に対してどのようなニューロンに分化するかを決定する作用もあるが、[[ショウジョウバエ]]の[[FMRFamide]]を[[神経ペプチド]]として分泌するニューロンの分化や脊椎動物の[[wikipedia:ja:三叉神経|三叉神経節]]の感覚ニューロンサブタイプの決定の場合のように、軸索の投射先から供給されたBMPが逆行性にニューロンの細胞体まで伝達されてその遺伝子発現／分化形質を制御するような例もある（[[逆行性伝達物質]]の項を参照）<ref><pubmed>12679036</pubmed></ref><ref><pubmed>17698011</pubmed></ref>。これらの例以外にも、様々な場面で神経分化の制御に関わっている。

　また、[[BMP受容体Ib]]の[[ノックアウトマウス]]とEmx1-creをもちいた[[BMP受容体Ia]]のコンディショナルノックアウトマウスを掛け合わせることで、[[cortical hem]]特異的にBMPシグナルを失わせた[[マウス]]が作られている<ref><pubmed> 20445055 </pubmed></ref>。このダブルノックアウト（DKO）マウスでは、[[歯状回]]が特異的に小さくなっており、顆粒細胞の数も減少している。このことは、よく知られているcortical hemの海馬の発生のオーガナイザーとして機能の少なくとも一部は、BMPシグナルによっておこなわれていることを示している。このDKOマウスは[[恐怖]]や[[不安]]を誘発する刺激に対する反応性が鈍くなる表現型を示すが、これはこれまでに示唆されている歯状回の機能とよく一致している。

==神経筋接合とBMPシグナル<ref><pubmed> 20832291</pubmed></ref>==

　主に[[ショウジョウバエ]]の研究から、[[運動神経]]と[[筋肉]]の接合部（neuromauscular junction、[[神経筋接合部]]）における[[シナプス]]形成に逆行性（retrograde）のBMPシグナルが重要な役割を果たしていることが示されている。すなわち、神経筋接合部の筋肉側から分泌されるBMP（[[Glass bottom boat]]（Gbb））がプレシナプスに分布する[[Wishful thinking]]（Wit）、[[Thickveins]]（Tkv）、[[Saxophone]]（Sax）からなる受容体複合体に結合する。

　これにより、[[LIMK]]1を活性化させてシナプスを安定化するとともに、受容体によって[[Mothers against decepentaplegic]]（Mad、ショウジョウバエのSMADホモログ）がリン酸化されて核内に移行して[[Trio]]などのターゲット遺伝子の転写を活性化する<ref><pubmed> 20510858 </pubmed></ref>。これらのBMPシグナル構成因子の変異体では神経筋接合部の縮小や[[神経伝達]]の低下が見られ、逆にBMPシグナルの抑制因子（例えば[[Daughters against decapetaplegic]] (Dad)）の変異は神経筋接合部の過形成／肥大が認められる。

　[[遺伝性痙性対麻痺]](hereditary spastic paraplegia)にみられる変異遺伝子の一つである[[NIPA1]]のショウジョウバエホモログである[[spichthyin]]の変異体では、リン酸化Madが正常の4倍ほどに増え、神経筋接合部の[[シナプスボタン]]（synaptic bouton）の数も2倍に増えてしまう。哺乳類細胞の培養実験からもNIPA1がBMPシグナルを抑制することが示されている。