「カルモジュリン」の版間の差分

提供：脳科学辞典
ナビゲーションに移動 検索に移動
細編集の要約なし
5行目: 5行目:


==発見==
==発見==
1970年、垣内史朗らは、EGTA存在下において環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が抑制されることから、Ca2+によりこの酵素の活性が制御されることが報告し、<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、<ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年にCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が、精製の過程で減弱することを見出し、精製の過程で環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼと分離される分画よりアクチベーターを発見したことを報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。また、その後、その活性化因子の正体がCa2+結合タンパク質であることが明らかとなり<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref>、トロポニンCに類似したタンパク質として精製され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定された<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>。また、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。Cacium modulated proteinからCalmodulin、カルモジュリンと名づけられた。
1970年、垣内史朗らは、EGTA存在下において環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が抑制されることから、Ca2+によりこの酵素の活性が制御されることが報告し、<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、<ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年にCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼと分離される分画よりアクチベーターを発見した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。また、その後、その活性化因子の正体がCa2+結合タンパク質であることが明らかとなり<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref>、トロポニンCに類似したタンパク質として精製され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定された<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>。また、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。Cacium modulated proteinからCalmodulin、カルモジュリンと名づけられた。


==構造==
==構造==

2015年7月18日 (土) 19:16時点における版

カルモジュリン　英：Calmodulin

要約

カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性のCa2+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながった構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫からヒトまで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合し、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、長期記憶など様々な機能に関わる。

発見

1970年、垣内史朗らは、EGTA存在下において環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が抑制されることから、Ca2+によりこの酵素の活性が制御されることが報告し、[1]、[2]。また、同じ1970年にCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼと分離される分画よりアクチベーターを発見した[3]。また、その後、その活性化因子の正体がCa2+結合タンパク質であることが明らかとなり[4]、トロポニンCに類似したタンパク質として精製され[5] [6]、アミノ酸配列が決定された[7]。また、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された[8] [9] [10]。Cacium modulated proteinからCalmodulin、カルモジュリンと名づけられた。

構造

カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった[11]。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなってN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。Ca2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインと相互作用する。

サブファミリー

Calmodulin1 Calmodulin2 Calmodulin3

ヒト、ラットのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしている。

機能

カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存的であり、Ca2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御することである。

カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ、アデニル酸シクラーゼ）、膜タンパク質（ATP依存的Ca2+ポンプ、代謝型グルタミン酸受容体、L型カルシウムチャネル、IP3 受容体）、リン酸化酵素（MLCK、Ca2+/CaM依存的キナーゼI/II/IV、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（カルシニューリン）、 細胞骨格系タンパク質（カルデスモン、MAP２、アデューシン、カルスペクトリン、ミオシン）、シグナル伝達タンパク質（RasGRF1、一酸化窒素合成酵素）などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。

阻害剤

W-7 (Hidaka 1980) ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。

カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)

カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター

カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な遺伝子にコードされたCa2+インディケーターが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質を用いたFRETセンサーと(Romoser 1997, Miyawaki 1997)、円順列変異GFPを用いた単色蛍光プローブがある(Nakai, 2001 Nagai, )。2010年前後から、GCaMPの改良が非常に進み、脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている()。

  1. ↑ S Kakiuchi, R Yamazaki
    Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by calcium ion.
    Proc. Japan Acad. 46, 387-392:1970
  2. ↑ Kakiuchi, S., & Yamazaki, R. (1970).
    Calcium dependent phosphodiesterase activity and its activating factor (PAF) from brain studies on cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase (3). Biochemical and biophysical research communications, 41(5), 1104-10. [PubMed:4320714] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Cheung, W.Y. (1970).
    Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase. Demonstration of an activator. Biochemical and biophysical research communications, 38(3), 533-8. [PubMed:4315350] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Teo, T.S., & Wang, J.H. (1973).
    Mechanism of activation of a cyclic adenosine 3':5'-monophosphate phosphodiesterase from bovine heart by calcium ions. Identification of the protein activator as a Ca2+ binding protein. The Journal of biological chemistry, 248(17), 5950-5. [PubMed:4353626] [WorldCat]
  5. ↑ Stevens, F.C., Walsh, M., Ho, H.C., Teo, T.S., & Wang, J.H. (1976).
    Comparison of calcium-binding proteins. Bovine heart and brain protein activators of cyclic nucleotide phosphodiesterase and rabbit skeletal muscle troponin C. The Journal of biological chemistry, 251(15), 4495-500. [PubMed:181374] [WorldCat]
  6. ↑ Watterson, D.M., Harrelson, W.G., Keller, P.M., Sharief, F., & Vanaman, T.C. (1976).
    Structural similarities between the Ca2+-dependent regulatory proteins of 3':5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase and actomyosin ATPase. The Journal of biological chemistry, 251(15), 4501-13. [PubMed:181375] [WorldCat]
  7. ↑ Watterson, D.M., Sharief, F., & Vanaman, T.C. (1980).
    The complete amino acid sequence of the Ca2+-dependent modulator protein (calmodulin) of bovine brain. The Journal of biological chemistry, 255(3), 962-75. [PubMed:7356670] [WorldCat]
  8. ↑ Klee, C.B. (1977).
    Conformational transition accompanying the binding of Ca2+ to the protein activator of 3',5'-cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase. Biochemistry, 16(5), 1017-24. [PubMed:14663] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Wolff, D.J., Poirier, P.G., Brostrom, C.O., & Brostrom, M.A. (1977).
    Divalent cation binding properties of bovine brain Ca2+-dependent regulator protein. The Journal of biological chemistry, 252(12), 4108-17. [PubMed:193856] [WorldCat]
  10. ↑ Dedman, J.R., Potter, J.D., Jackson, R.L., Johnson, J.D., & Means, A.R. (1977).
    Physicochemical properties of rat testis Ca2+-dependent regulator protein of cyclic nucleotide phosphodiesterase. Relationship of Ca2+-binding, conformational changes, and phosphodiesterase activity. The Journal of biological chemistry, 252(23), 8415-22. [PubMed:200611] [WorldCat]
  11. ↑ Babu, Y.S., Sack, J.S., Greenhough, T.J., Bugg, C.E., Means, A.R., & Cook, W.J. (1985).
    Three-dimensional structure of calmodulin. Nature, 315(6014), 37-40. [PubMed:3990807] [WorldCat] [DOI]
「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=カルモジュリン&oldid=30939」から取得