「Chromosome 9 open reading frame 72」の版間の差分

　C9orf72遺伝子の非翻訳領域内に存在するGGGGCCリピート配列の異常伸長が、ALS/FTDの原因遺伝子変異として同定されている<ref name=DeJesusHernandez2011><pubmed>21944778</pubmed></ref><ref name=Renton2011><pubmed>21944779</pubmed></ref>。この配列のリピート回数は、健常人では2~23回であるが、C9-ALS/FTDでは40~6000回に異常伸長している<ref name=Gossye2015>'''Gossye H., Engelborghs S., Van Broeckhoven C., van der Zee J. (2015).''' C9orf72 FTD and/or ALS. GeneReviews® [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/</ref>。リピート伸長変異は不完全浸透であり、一般人口においても約0.1~0.4%の頻度で認められる<ref name=Renton2011><pubmed>21944779</pubmed></ref><ref name=Beck2013><pubmed>23434116</pubmed></ref>。異常リピート回数の明確な閾値の決定は困難であり、リピート回数が24回から30回程度の中間伸長アレルも疾患発症リスクとなることが知られている<ref name=Iacoangeli2019><pubmed>31315673</pubmed></ref>。本リピート伸長変異は、家族性ALSの約40%、家族性FTDの約25％、孤発性ALSおよびFTDの5~6%で認められており、両疾患における最も頻度の高い遺伝的素因である<ref name=Majounie2012><pubmed>22406228</pubmed></ref>。なお、変異の頻度には地域差があり、欧米では高頻度であるのに対し、日本を含むアジア地域では稀である<ref name=Majounie2012><pubmed>22406228</pubmed></ref>。

　臨床的には、ALS、FTD、あるいは両者の合併症状を来たすことが多い<ref name=Balendra2018><pubmed>30120348</pubmed></ref>。病理学的には、RNA結合タンパク質TDP-43の核内からの消失および細胞質での異常凝集が認められる点で、大部分の孤発性ALSや一部のFTD症例と共通している<ref name=Balendra2018><pubmed>30120348</pubmed></ref>。

　C9-ALS/FTD患者の脳組織では、C9orf72転写産物およびタンパク質の発現がともに低下しており、ハプロ不全が神経変性病態に関与する可能性が示唆されている<ref name=DeJesusHernandez2011><pubmed>21944778</pubmed></ref><ref name=vanBlitterswijk2015><pubmed>26437865</pubmed></ref><ref name=Waite2014><pubmed>24559645</pubmed></ref>[32]<ref name=Saberi2018><pubmed>29196813</pubmed></ref>。先述の通り、C9orf72ノックアウトマウスでは、免疫系の異常を認められるものの、明らかな神経変性は生じない<ref name=ORourke2016><pubmed>26989253</pubmed></ref><ref name=SudriaLopez2016><pubmed>27206760</pubmed></ref>。しかし、C9orf72遺伝子の発現低下はオートファジーの障害を介して、後述するDPRによる神経変性病態を増悪させることが報告されており、ハプロ不全と毒性獲得性のメカニズムが協調的に病態に関与していると考えられている<ref name=Zhu2020><pubmed>32284607</pubmed></ref><ref name=Boivin2020><pubmed>31930538</pubmed></ref>。

　異常伸長したリピート配列は両方向性に転写され、GGGGCCリピートおよびその逆鎖であるCCCCGGリピートを含むリピートRNAが産生される。これらのリピートRNAはRNA結合タンパク質（RBP: RNA-binding protein）と異常な相互作用を獲得して、RBPの生理的な分布や機能を撹乱し得る。特に、リピートRNAは異常な高次構造を形成してRNA fociと呼ばれるRNA凝集体を形成し、種々のRBPと共凝集することが示されている<ref name=DeJesusHernandez2011><pubmed>21944778</pubmed></ref><ref name=Haeusler2014><pubmed>24598541</pubmed></ref>。例えば、GGGGCCリピートRNAが形成するRNA fociは、hnRNPH, hnRNPF, hnRNPA1, ALYREF, SRSF2, nucleolinといった多数のRBPと共局在し<ref name=Haeusler2014><pubmed>24598541</pubmed></ref>[36]<ref name=Conlon2016><pubmed>27623008</pubmed></ref><ref name=Lee2013><pubmed>24290757</pubmed></ref><ref name=CooperKnock2014><pubmed>24866055</pubmed></ref>[39]、これらのタンパク質が本来制御するスプライシング、転写、RNA輸送といったRNA代謝機構を乱す可能性がある。実際に、hnRNPHのRNA fociへの共凝集は標的mRNAのスプライシング異常を来すことが報告されている<ref name=Conlon2016 />。

[[ファイル:Nagai C9orf72 Fig3.jpg|サムネイル|'''図3. RAN翻訳'''<br>'''(A)''' RAN翻訳は、C9orf72連鎖性ALS/FTDなど、遺伝子の非翻訳領域内のリピート伸長変異を原因とするノンコーディングリピート病の病態に関与する非古典的な翻訳機構である。リピートRNAを鋳型として、AUGコドン非依存的に翻訳が開始し、異常なリピートペプチドを産生する。翻訳は全ての読み枠で進行する。<br>'''(B)''' C9orf72連鎖性ALS/FTD においては、GGGGCCおよびCCCCGGリピートRNAを鋳型として、RAN翻訳によって合計5種類のDPRが産生される。]]

=== RAN翻訳とDPR毒性 ===

　非翻訳領域由来のリピートRNAは、AUG開始コドンを欠くものの、RAN翻訳によって異常なDPRが産生される。RAN翻訳は鋳型となるRNAにリピート配列が含まれる際に、AUG開始コドン非存在下に翻訳が開始し、リピートペプチドが産生される非古典的な翻訳であり（'''図3A'''）、元々2011年に、同じく遺伝子非翻訳領域で異常伸長したリピート配列を原因とする脊髄小脳失調症8型（CAGリピート）および筋強直性ジストロフィー1型（CTGリピート）で発見された<ref name=Zu2011><pubmed>21173221</pubmed></ref>。AUGコドン非依存的な翻訳開始には、リピートRNAが形成する高次構造が重要であると示唆されている<ref name=Zu2011><pubmed>21173221</pubmed></ref>[40]。3種類全ての読み枠で翻訳が進行するため、GGGGCCリピートRNAからはDPRとしてポリグリシン-アルギニン（polyGR）、ポリグリシン-アラニン（polyGA）、ポリグリシン-プロリン（polyGP）ペプチドが、CCCCGGリピートRNAからはポリグリシン-プロリン（polyGP）、ポリプロリン-アルギニン（polyPR）、ポリプロリン-アラニン（polyPA）ペプチドが産生され、実際に患者脳や髄液で検出される（'''図3B'''）<ref name=Mori2013a><pubmed>23393093</pubmed></ref><ref name=Mori2013b><pubmed>24132570</pubmed></ref><ref name=Ash2013><pubmed>23415312</pubmed></ref>[43]<ref name=Zu2013><pubmed>24248382</pubmed></ref><ref name=Gendron2013><pubmed>24129584</pubmed></ref>。

　polyGAは凝集性が高く、病理学的にC9-ALS/FTD患者脳で最も豊富に検出されるDPRである<ref name=Mackenzie2015><pubmed>26374446</pubmed></ref>[。培養細胞や動物モデルではpolyGAは弱い神経毒性を生じ、またプロテアソームと相互作用することからタンパク質分解系を障害する可能性がある<ref name=Mizielinska2014><pubmed>25103406</pubmed></ref><ref name=May2014><pubmed>25120191</pubmed></ref><ref name=Guo2018><pubmed>29398115</pubmed></ref>。一方、アルギニンを含有するDPRであるpolyGRやpolyPRは、患者脳での発現はpolyGAと比較して少ないが<ref name=Mackenzie2015><pubmed>26374446</pubmed></ref>、培養細胞や動物モデルで最も高度な毒性を来す<ref name=Mizielinska2014><pubmed>25103406</pubmed></ref><ref name=Wen2014><pubmed>25521377</pubmed></ref>。その機序として、核細胞質輸送の障害<ref name=Cook2020><pubmed>32878979</pubmed></ref>や、核小体やストレス顆粒といった膜のないオルガネラの動態の障害<ref name=Boeynaems2017><pubmed>28306503</pubmed></ref><ref name=Lee2016><pubmed>27768896</pubmed></ref>が実験的に示唆されている。

　なお、C9-ALS/FTD以外にも、ゲノム中に存在するリピート配列の異常伸長は60を超える遺伝性疾患の原因となり、多くが運動ニューロン疾患、小脳失調、認知症、末梢神経障害、てんかん、ミオパチーなどを来す神経筋疾患である（リピート病）。その中でも遺伝子の非翻訳領域内のリピート伸長変異を原因とする疾患群はノンコーディングリピート病として総称され、C9-ALS/FTDと共通する病態基盤が想定されている<ref name=Malik2021><pubmed>34140671</pubmed></ref><ref name=Fujino2022><pubmed>34940797</pubmed></ref>。