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 == 機能 ==
 === 分子機能 ===
-　PTF1AはEタンパク質およびRBPJ（Notchシグナルの媒介因子）とともに三量複合体PTF1を形成することで転写因子として機能する<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref><ref name=Duque2022><pubmed>35704392</pubmed></ref>[Obata et al., 200119; Duque et al., FEBS 202244]。
+　PTF1AはEタンパク質およびRBPJ（Notchシグナルの媒介因子）とともに三量複合体PTF1を形成することで転写因子として機能する<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref><ref name=Duque2022><pubmed>34125483</pubmed></ref>[Obata et al., 200119; Duque et al., FEBS 202244]。
-　Eタンパク質 (E-protein, E12/E47, TCF3）はbHLHファミリーに属する転写因子であり、PTF1Aとヘテロ二量体を形成してDNA上のE-box配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJがPTF1AのC末端側トリプトファン残基を介して結合することで、三量体PTF1として転写活性を発揮する（'''図3'''）<ref name=Beres2006><pubmed>16581783</pubmed></ref>[Beres et al., MCB 200645]。
+　Eタンパク質 (E-protein, E12/E47, TCF3）はbHLHファミリーに属する転写因子であり、PTF1Aとヘテロ二量体を形成してDNA上のE-box配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJがPTF1AのC末端側トリプトファン残基を介して結合することで、三量体PTF1として転写活性を発揮する（'''図3'''）<ref name=Beres2006><pubmed>16354684</pubmed></ref>[Beres et al., MCB 200645]。
-　RBPJおよびRBPJLはいずれもNotchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上のTC-box配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（elastase-1, amylase）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Masui2010><pubmed>20398664</pubmed></ref><ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21270207</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714; Masui et al., Gastroenterology 201046; Hori et al., Genes and Dev 200847; Lelièvre et al., DB 201148］。
+　RBPJおよびRBPJLはいずれもNotchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上のTC-box配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（elastase-1, amylase）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Masui2010><pubmed>20398665</pubmed></ref><ref name=Hori2008><pubmed>18198335</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21839069</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714; Masui et al., Gastroenterology 201046; Hori et al., Genes and Dev 200847; Lelièvre et al., DB 201148］。
 　主な下流遺伝子を'''表1'''に示す。
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 脊髄体性感覚サーキットにおけるE-Iバランス調整<br>
 網膜アマクリン細胞の発生
-| <ref name=Hanotel2014><pubmed>25224256</pubmed></ref><ref name=Whittaker2021><pubmed>33792217</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>24012334</pubmed></ref><ref name=Watanabe2015><pubmed>25762683</pubmed></ref>
+| <ref name=Hanotel2014><pubmed>24370451</pubmed></ref><ref name=Whittaker2021><pubmed>34730112</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>23639443</pubmed></ref><ref name=Watanabe2015><pubmed>25995483</pubmed></ref>
 |-
 | '''Tfap2a, Tfap2b'''
 |
 網膜におけるアマクリン細胞と水平細胞の分化
-| <ref name=Jin2015><pubmed>26047685</pubmed></ref>
+| <ref name=Jin2015><pubmed>25966682</pubmed></ref>
 |-
 | '''Nephrin, Neph3'''
 |
 後脳〜脊髄領域での発現促進に必要
-| <ref name=Nishida2010><pubmed>20061380</pubmed></ref>
+| <ref name=Nishida2010><pubmed>19887377</pubmed></ref>
 |-
 | '''Neurog2'''
 |
 脊髄における発現制御
-| <ref name=Henke2009><pubmed>19700622</pubmed></ref>
+| <ref name=Henke2009><pubmed>19641016</pubmed></ref>
 |-
 | '''Pdx1'''
 |
 プロモーター領域に結合し発現促進
-| <ref name=Wiebe2007><pubmed>17515604</pubmed></ref>
+| <ref name=Wiebe2007><pubmed>17403901</pubmed></ref>
 |}
-　標的遺伝子領域のクロマチンのエピジェネティック修飾状態（ヒストン修飾、DNAメチル化など）がPTF1Aの結合効率に影響を与える可能性がある。一例として、PTF1複合体が標的とする膵臓遺伝子や神経管遺伝子のCANNTGモチーフ配列付近におけるオープンクロマチン状態が、標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている<ref name=Meredith2013><pubmed>23671184</pubmed></ref>[Meredith et al., MCB 201360]。
+　標的遺伝子領域のクロマチンのエピジェネティック修飾状態（ヒストン修飾、DNAメチル化など）がPTF1Aの結合効率に影響を与える可能性がある。一例として、PTF1複合体が標的とする膵臓遺伝子や神経管遺伝子のCANNTGモチーフ配列付近におけるオープンクロマチン状態が、標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている<ref name=Meredith2013><pubmed>23754747</pubmed></ref>[Meredith et al., MCB 201360]。
-　C末端側リジン残基を介してE3リガーゼのTRIP12によりユビキチン化プロテアソーム分解制御を受けることが知られている<ref name=Hanoun2014><pubmed>24599952</pubmed></ref>[Hanoun et al., JBC 201449]。またPCAF（P300/CBPコアクチベーターファミリー）によるbHLHドメイン内リジン残基のアセチル化が転写活性に必要であることが報告されている<ref name=Rodolosse2009><pubmed>19346520</pubmed></ref>[Rodolosse et al., 200950]。AKTキナーゼによるセリン残基リン酸化を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明<ref name=Jin2019><pubmed>30808811</pubmed></ref>[Jin and Xiang, 201951]。
+　C末端側リジン残基を介してE3リガーゼのTRIP12によりユビキチン化プロテアソーム分解制御を受けることが知られている<ref name=Hanoun2014><pubmed>25355311</pubmed></ref>[Hanoun et al., JBC 201449]。またPCAF（P300/CBPコアクチベーターファミリー）によるbHLHドメイン内リジン残基のアセチル化が転写活性に必要であることが報告されている<ref name=Rodolosse2009><pubmed>18834332</pubmed></ref>[Rodolosse et al., 200950]。AKTキナーゼによるセリン残基リン酸化を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明<ref name=Jin2019><pubmed>30470852</pubmed></ref>[Jin and Xiang, 201951]。
-[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig5.jpg|サムネイル|'''図5. マウス胎生12.5日目胚におけるPtf1a遺伝子発現細胞系譜の標識''']]
-=== 組織・個体レベル===
-PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている。
-以下に主要な神経領域および膵臓でのPTF1Aの機能を示す。
-====神経系 ====
-===== 小脳原基=====
-　第4脳室周囲帯でGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロン）の細胞分化を促進し、抑制性ニューロンへの運命決定を誘導する<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520; Pascual et al., PNAS 200725]。Ptf1aの欠損により小脳皮質が消失し、抑制性ニューロンが橋核ニューロンへと運命転換されるなど、小脳皮質の正常な発生が阻害される<ref name=Millen2014><pubmed>25187558</pubmed></ref>[Millen et al., PNAS 201467]。さらに、菱脳より後方の神経管においてPTF1AとATOH1は相互に影響を与えつつ機能する<ref name=Yamada2014><pubmed>24501365</pubmed></ref>[Yamada et al., JN 201423]。
-===== 脊髄後角前駆細胞=====
-　脊髄の背側領域（dI4–dI6）においてGABA作動性抑制性介在ニューロンの分化を誘導する<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22685661</pubmed></ref>[Glasgow et al., Development 200532; Hori and Hoshino, Neural Plast 201233]。また、RBPJとの相互作用が脊髄GABAニューロンの発生に重要である<ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref>[Hori et al., Genes and Dev 200847]。さらに、体性感覚や痛みなど脊髄の感覚情報処理や運動制御に関与する抑制性神経回路形成を促す<ref name=Huang2008><pubmed>18385355</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>24012334</pubmed></ref><ref name=Bikoff2016><pubmed>27387990</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28111075</pubmed></ref><ref name=Escalante2020><pubmed>32877698</pubmed></ref>[Huang et al., 2008 DB68; Chang et al., Dev Cell 201354; Bikoff et al., 2016 Cell69; Zhang et al., Cell Reports 201770; Escalante and Klein, Cell Rep 202071]。
-===== 網膜原基 =====
-　網膜形成過程の外神経芽細胞層において、視覚処理に関与する抑制性介在ニューロン（アマクリン細胞および水平細胞）の運命を決定する（マウス、ゼブラフィッシュ、ツメガエルなどでの研究）<ref name=Nakhai2007><pubmed>17699677</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17338800</pubmed></ref><ref name=Jusuf2009><pubmed>19642992</pubmed></ref><ref name=Jusuf2011><pubmed>21307263</pubmed></ref><ref name=Mazurier2014><pubmed>25271861</pubmed></ref><ref name=Bessodes2017><pubmed>28915834</pubmed></ref>[Nakhai et al., Development 2007; Dullin et al., BMC Dev Biol 2007; Jusuf and Harris, Neural Dev 2009; Jusuf et al., JN 2011; Mazurier et al., PLOS One 2014; Bessodes et al., Neural Dev 201735,36,72–75］。
-Ptf1a欠損では、これらの細胞が網膜神経節細胞へ運命転換を起こす（マウスおよびニワトリでの研究）<ref name=Fujitani2006><pubmed>16835439</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21270207</pubmed></ref>[Fujitani et al., Development 2006; Lelièvre et al., DB 201134,48]。さらに、アマクリン細胞と共通する性質を持つ幼生ホヤのDAドーパミン細胞の発達にも関与する<ref name=RazyKrajka2012><pubmed>23185947</pubmed></ref>[Razy-Krajka et al., BMC Biol 201276]。
-===== 後方菱脳神経上皮=====
-　後方菱脳神経上皮は蝸牛神経核、下オリーブ核、孤束核、三叉神経核などの前駆細胞である。ロンボメア2-5レベルでは、マウスにおいて聴覚入力処理に関与する蝸牛神経核（cochlear nucleus）を構成する主要なニューロン産生に関与し、GABA作動性およびグリシン作動性の抑制性ニューロン（Cartwheel細胞、ゴルジ細胞など）の細胞運命を決定する<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>[Fujiyama et al., 2009 Development37]。
-　一方、蝸牛神経核の興奮性ニューロン分化はATOH1が関与する<ref name=Maricich2009><pubmed>19741118</pubmed></ref>[Maricich et al., JN 200977]。
-ロンボメア6-8レベルでは、下オリーブ核（inferior olivary nucleus）を構成するグルタミン酸作動性登上線維ニューロンの細胞運命を決定する<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref><ref name=Bae2009><pubmed>19389374</pubmed></ref>[Yamada et al., 2007 JN; Bae et al., DB 200938,78]。
-　登上線維ニューロンは分裂終了後に神経管の背側から腹側に移動するが、Ptf1a欠失により登上線維ニューロンが産生されず結果として下オリーブ核が消失する。
-また、らせん神経節ニューロンの蝸牛神経核内部における正常な投射様式の形成にも必要である<ref name=Elliott2023><pubmed>36775222</pubmed></ref>[Elliott et al., Neuroscience Letters 202379]。
-さらに、内臓感覚および体性感覚の脳幹神経核の発生にも関与することが報告されており、孤束核や三叉神経脊髄路核・主知覚核（Nucleus of solitary tract, spinal and principal trigeminal nuclei）を構成するニューロンや<ref name=Iskusnykh2016><pubmed>27335480</pubmed></ref>[Iskusnykh et al., JN 201680]、ニワトリのdB1 hindbrain interneuronの運命決定に関与する<ref name=Kohl2015><pubmed>26235646</pubmed></ref>[Kohl et al., JN 201581]。
-===== 前脳（終脳/間脳）、視床下部前駆細胞 =====
-　マウス視床下部におけるPtf1a機能喪失により、脳の性分化に関与するキスペプチンニューロン数が顕著に減少し、性特異的行動および性腺発達に異常を引き起こす<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Cel Rep 201840］。Ptf1a陽性の神経前駆細胞は内側視索前野や腹内側核などを含む複数の視床下部神経核ニューロン系譜を形成するが、集団としての生理的機能は不明である。
-[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig6.png|サムネイル|'''図6. マウスにおける膵臓発達'''<br>未分化膵原基からの膵組織の分化プロセス。文献<ref name=Stanger2013><pubmed>23622126</pubmed></ref>より改変。]]
-====膵臓形成====
-　胎生期膵形成初期において、外分泌細胞系列の分化を促進し、ランゲルハンス島内分泌細胞や導管の前駆細胞の運命決定にも関与する。
-Ptf1a欠損マウスでは膵臓の外分泌細胞が欠落し、膵器官も無形成となる<ref name=Kawaguchi2002><pubmed>11850621</pubmed></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref>[Kawaguchi 2002, Sellick 20045,6]。またRBPJとの相互作用が膵臓の正常発生に重要である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714]。さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている<ref name=Fukuda2008><pubmed>18252893</pubmed></ref>[Diabetes 2008, Fukuda et al.82]。成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、ERストレスを介してアポトーシスを引き起こすことも知られている<ref name=Sakikubo2018><pubmed>29991721</pubmed></ref>[Sci Rep 2018, Sakikubo et al.83]。
-　PTF1Aによって膵運命を決定され原腸から発芽した未分化膵原基は、樹状構造を形成し先端部分（tip領域）と幹部分（trunk領域）に分かれる（'''図5'''）<ref name=Stanger2013><pubmed>23622126</pubmed></ref><ref name=Pan2011><pubmed>21337462</pubmed></ref>[追加引用１、２]。転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、これらの領域で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 2010]。外分泌組織を形成するtip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22745315</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 2012]。一方NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では隣接細胞の外分泌細胞分化が抑制され、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 2010]。
-　転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、先端（tip）領域と基部（trunk）領域の境界で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。Tip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22745315</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 201262]。NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。
 == 疾患との関わり ==