「ミトコンドリア」の版間の差分
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ミトコンドリアの形態は静的ではなく、生合成・分裂・融合・分解を経ることで動的にその形態を変える。さらに[[モータータンパク質]]により[[細胞骨格]]上を活発に輸送されることで局所での細胞の機能発揮を支える。古典的な教科書に描かれているような球状あるいは楕円状の単一の構造ではなく、非常に多様な形態をとり、時には細長い筒状構造が連結した構造を示す。極めて長く複雑な突起を有し、細胞内の機能的区画化を示す[[ニューロン]]において、ミトコンドリアは細胞区画ごとにユニークな形態を示す。[[樹状突起]]においては長い筒状の構造を示し、突起が枝分かれする場合、ミトコンドリアもそれに沿った枝分かれ構造を示す。一方で、[[軸索]]においては直径数百 nmから1 µmの顆粒状の構造を示し、[[大脳]]の[[投射ニューロン]]の場合にはそのおよそ半分が[[シナプス前部]]近傍に局在する。 | ミトコンドリアの形態は静的ではなく、生合成・分裂・融合・分解を経ることで動的にその形態を変える。さらに[[モータータンパク質]]により[[細胞骨格]]上を活発に輸送されることで局所での細胞の機能発揮を支える。古典的な教科書に描かれているような球状あるいは楕円状の単一の構造ではなく、非常に多様な形態をとり、時には細長い筒状構造が連結した構造を示す。極めて長く複雑な突起を有し、細胞内の機能的区画化を示す[[ニューロン]]において、ミトコンドリアは細胞区画ごとにユニークな形態を示す。[[樹状突起]]においては長い筒状の構造を示し、突起が枝分かれする場合、ミトコンドリアもそれに沿った枝分かれ構造を示す。一方で、[[軸索]]においては直径数百 nmから1 µmの顆粒状の構造を示し、[[大脳]]の[[投射ニューロン]]の場合にはそのおよそ半分が[[シナプス前部]]近傍に局在する。 | ||
[[ファイル:Hirabayashi mitochondria Fig2.png|サムネイル|'''図2. TCA回路、酸化的リン酸化経路'''<br>解糖系 (細胞質) によりグルコースから生成されたピルビン酸 (Pyruvate) は酸化的脱炭酸反応により2炭素のアセチルCoA (Acetyl-CoA) に変換され、TCA回路 (クエン酸回路, Krebs回路) に入る。アセチルCoA は4炭素のオキサロ酢酸 ( | [[ファイル:Hirabayashi mitochondria Fig2.png|サムネイル|'''図2. TCA回路、酸化的リン酸化経路'''<br>解糖系 (細胞質) によりグルコースから生成されたピルビン酸 (Pyruvate) は酸化的脱炭酸反応により2炭素のアセチルCoA (Acetyl-CoA) に変換され、TCA回路 (クエン酸回路, Krebs回路) に入る。アセチルCoA は4炭素のオキサロ酢酸 (oxaloacetate) と結合して6炭素のクエン酸を生成する。一連の反応により、1分子のアセチルCoAから3分子のNADHと1分子のFADH<sub>2</sub>が生成される。これらはそれぞれ呼吸鎖複合体 (電子伝達系, Electron transport chain) の複合体Iと複合体IIへ供給される。NADHとFADH<sub>2</sub>が持つ電子は電子伝達系に渡され、複合体I, 複合体III, 複合体IV (複合体I, IVのプロトンポンプとしての働き、もしくは副反応) によりH<sup>+</sup>がミトコンドリア内膜から膜間へと汲み出されH<sup>+</sup>濃度勾配が形成される。このH<sup>+</sup>濃度勾配により複合体 V (ATP合成酵素) が駆動されATPが産生される。]] | ||
== 基本機能 == | == 基本機能 == | ||
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TCA回路で生成されたNADHとFADH<sub>2</sub>は、ミトコンドリア内膜に位置する呼吸鎖複合体（[[複合体I]]：[[NADH-ユビキノン酸化還元酵素]]、[[複合体II]]：[[コハク酸脱水素酵素]]、[[複合体III]]：[[シトクロムbc1複合体]]、[[複合体IV]]：[[シトクロムc酸化酵素]]）のうち、それぞれ複合体I及び複合体IIに電子を供与する。[[ユビキノン]]（[[コエンザイムQ]]とも呼ばれる）は酸化還元活性を有する[[脂溶性]]の分子であり、複合体I、複合体IIにより還元されて[[ユビキノール]]となる。複合体IIIはユビキノールを酸化し、[[ヘムタンパク質]]の一種であり水溶性分子のシトクロムcを還元する。シトクロムcは複合体IVにより酸化され、酸素分子に電子を伝達することで水が生成される。この過程で放出されるエネルギーは、プロトン (H<sup>+</sup>) を膜間腔へ輸送するために使われ、H<sup>+</sup>濃度勾配が形成される。このH<sup>+</sup>濃度勾配に従って複合体V ([[ATP合成酵素複合体]]) を通しH<sup>+</sup>がマトリックスへ流入すると、そのエネルギーによって酸化的リン酸化反応が駆動される。複合体Vは時計回りに回転すると、ADPのリン酸化により細胞のエネルギー通貨であるATPを産生する一方、H<sup>+</sup>濃度勾配や膜電位が低下すると、ATPの[[加水分解]]を駆動力として複合体Vは逆回転し、H<sup>+</sup>を膜間腔へ押し出すことでH<sup>+</sup>濃度勾配や膜電位の回復に寄与する。定常時にこの逆回転反応は[[ATPIF1]] ([[ATPase inhibitor factor 1]]) により抑制されている。また、呼吸鎖複合体も細胞の環境に応じて電子伝達の逆回し（Reverse electron transport; RET）を行い、積極的に[[活性酸素種]]（[[reactive oxygen Species]]; [[ROS]]）を発生させることが知られる。 | TCA回路で生成されたNADHとFADH<sub>2</sub>は、ミトコンドリア内膜に位置する呼吸鎖複合体（[[複合体I]]：[[NADH-ユビキノン酸化還元酵素]]、[[複合体II]]：[[コハク酸脱水素酵素]]、[[複合体III]]：[[シトクロムbc1複合体]]、[[複合体IV]]：[[シトクロムc酸化酵素]]）のうち、それぞれ複合体I及び複合体IIに電子を供与する。[[ユビキノン]]（[[コエンザイムQ]]とも呼ばれる）は酸化還元活性を有する[[脂溶性]]の分子であり、複合体I、複合体IIにより還元されて[[ユビキノール]]となる。複合体IIIはユビキノールを酸化し、[[ヘムタンパク質]]の一種であり水溶性分子のシトクロムcを還元する。シトクロムcは複合体IVにより酸化され、酸素分子に電子を伝達することで水が生成される。この過程で放出されるエネルギーは、プロトン (H<sup>+</sup>) を膜間腔へ輸送するために使われ、H<sup>+</sup>濃度勾配が形成される。このH<sup>+</sup>濃度勾配に従って複合体V ([[ATP合成酵素複合体]]) を通しH<sup>+</sup>がマトリックスへ流入すると、そのエネルギーによって酸化的リン酸化反応が駆動される。複合体Vは時計回りに回転すると、ADPのリン酸化により細胞のエネルギー通貨であるATPを産生する一方、H<sup>+</sup>濃度勾配や膜電位が低下すると、ATPの[[加水分解]]を駆動力として複合体Vは逆回転し、H<sup>+</sup>を膜間腔へ押し出すことでH<sup>+</sup>濃度勾配や膜電位の回復に寄与する。定常時にこの逆回転反応は[[ATPIF1]] ([[ATPase inhibitor factor 1]]) により抑制されている。また、呼吸鎖複合体も細胞の環境に応じて電子伝達の逆回し（Reverse electron transport; RET）を行い、積極的に[[活性酸素種]]（[[reactive oxygen Species]]; [[ROS]]）を発生させることが知られる。 | ||
複合体IIを除くすべての呼吸鎖複合体は、核DNAとmtDNAの両方にコードされたサブユニットを持つ。複合体同士が会合し、スーパーコンプレックスが形成されることもある。さらに近年、呼吸鎖複合体構成タンパク質の一部は、脳や[[心臓]]などの非分裂細胞を含む組織において、非常にターンオーバーが遅く、数ヶ月以上残存する（[[長寿命タンパク質]]; Long-lived mitochondrial proteins; mt-LLPsである）ことが報告されている<ref name=Bomba-Warczak2021><pubmed>34259807</pubmed></ref><ref name=Krishna2021><pubmed>34715012</pubmed></ref><ref name=Li2025><pubmed>40118046</pubmed></ref>1-3。 | |||
=== 脂質合成 === | === 脂質合成 === | ||
ミトコンドリアの[[脂質二重膜]]は400種類以上の[[脂質]]で構成されており、その中でも[[リン脂質]]の一種である[[カルジオリピン]] ([[cardiolipin]], CL) は、ミトコンドリアの特に内膜に存在する ('''図1''')。カルジオリピンは[[ホスファチジン酸]] (PA) | ミトコンドリアの[[脂質二重膜]]は400種類以上の[[脂質]]で構成されており、その中でも[[リン脂質]]の一種である[[カルジオリピン]] ([[cardiolipin]], CL) は、ミトコンドリアの特に内膜に存在する ('''図1''')。カルジオリピンは[[ホスファチジン酸]] (PA) を前駆体として合成され、ホスファチジン酸は小胞体からミトコンドリア–[[小胞体]]接触部位 (mitochondria-endoplasmitic reticulum contact sites; MERCS) を介して輸送される。また、ミトコンドリア内膜では[[ホスファチジルエタノールアミン]]の合成も行われている。 | ||
カルジオリピンは、ミトコンドリア内膜のクリステ構造の形成を促し、呼吸鎖複合体などの膜タンパク質の触媒活性を維持する上で重要な役割を果たす。さらに、中枢神経系では、カルジオリピンの含量や構造、局在の異常が[[神経新生]]の障害や神経機能不全と関連し、[[アルツハイマー病]]や[[パーキンソン病]]をはじめとする複数の[[神経変性疾患]]の病態に関与すると考えられている<ref name=Falabella2021><pubmed>33640250</pubmed></ref>4。 | |||
=== カルシウムイオンの取り込み === | === カルシウムイオンの取り込み === | ||
ミトコンドリアは、マトリクス内に[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]を取り込むことで、[[細胞質]]Ca<sup>2+</sup>濃度の調整を行う。ミトコンドリアのCa<sup>2+</sup>取り込みは、ミトコンドリア外膜に局在する[[電位依存性アニオンチャネル]]（VDAC; Voltage-dependent anion channel）と、内膜に局在するCa<sup>2+</sup>ユニポーター複合体によって制御される。Ca<sup>2+</sup>ユニポーター複合体は、2回膜貫通型タンパク質である[[mitochondrial calcium uniporter]] (MCU)がオリゴマー化して形成するチャネル孔と、Mitochondrial calcium uptake (MICU)やessential MCU regulatory element (EMRE)などのサブユニットから構成される。Mitochondrial calcium uniporter複合体のCa<sup>2+</sup>親和性は非常に低く、多くの細胞においてmitochondrial calcium uniporterの開口にはミトコンドリア表面のCa<sup>2+</sup>濃度が10 µM以上に達する必要がある<ref name=Gunter1994><pubmed>8074170</pubmed></ref><ref name=Bragadin1979><pubmed>42437</pubmed></ref>5,6。通常、細胞質のCa<sup>2+</sup>濃度は約100 nMだが、[[小胞体]]膜上の[[イノシトール1,4,5-三リン酸受容体]] ([[IP3R]]) や[[リアノジン受容体]] ([[RyR]]) を介したCa<sup>2+</sup>放出により、小胞体近傍では局所的にCa<sup>2+</sup>の高濃度域帯が形成される。これにより、mitochondrial calcium uniporterの開口に十分なCa<sup>2+</sup>濃度が達成され、ミトコンドリアへのCa<sup>2+</sup>取り込みが促進される。したがって、ミトコンドリアと小胞体の接触は、ミトコンドリアのCa<sup>2+</sup>取り込みにおいて重要だと考えられている<ref name=Giacomello2010><pubmed>20417605</pubmed></ref><ref name=Csordas2010><pubmed>20603080</pubmed></ref>7,8。 | |||
興味深いことに、ニューロンではmitochondrial calcium uniporterの開口に必要なCa<sup>2+</sup>濃度の閾値が他の細胞よりも低いことが報告されている<ref name=Ashrafi2020><pubmed>31862210</pubmed></ref> | ミトコンドリアに取り込まれたCa<sup>2+</sup>は、TCA回路に関与する3つの脱水素酵素 (ピルビン酸デヒドロゲナーゼ (PDH)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH)、オキサロアセテートデヒドロゲナーゼ (OGDH)) を活性化し、電子伝達系によるATP産生を促進する。その後、主に[[Na+/Ca2+交換輸送体|Na<sup>+</sup>/Ca<sup>2+</sup>交換輸送体]] (NCLX) によってCa<sup>2+</sup>はマトリックスから排出される。 | ||
興味深いことに、ニューロンではmitochondrial calcium uniporterの開口に必要なCa<sup>2+</sup>濃度の閾値が他の細胞よりも低いことが報告されている<ref name=Ashrafi2020><pubmed>31862210</pubmed></ref>9。これはMICU3のニューロン特異的な発現が関与していると考えられており、実際、MICU3を発現させた[[HEK細胞]]ではmitochondrial calcium uniporterの開口に必要なCa<sup>2+</sup>濃度の閾値が大幅に低下することが示されている。ミトコンドリアは、ニューロンの細胞膜電位の脱分極に伴いシナプス前終末へ流入するCa<sup>2+</sup>の緩衝に重要な役割を果たす。 | |||
=== アポトーシスの誘導 === | === アポトーシスの誘導 === | ||
ミトコンドリアはシトクロムcの放出により、[[プログラム細胞死]]の一つである[[アポトーシス]]の誘導の決定的な過程の場となっている。[[Bcl-2]]ファミリータンパク質[[Bax]]と[[Bak]]はオリゴマー化しミトコンドリア外膜へ挿入された後、ミトコンドリア外膜に孔 (pore) を形成する。そして、ミトコンドリアのintermembrane space (IMS) から[[シトクロムC]]、[[Smac]]/[[DIABLO]]、[[プロテアーゼ]][[Omi]]/[[HtrA2]]、[[ヌクレアーゼ]][[EndoG]]、[[酸化還元酵素]][[アポトーシス誘導因子]] (AIF)の細胞質への放出を担う。このBax/Bakポアの形成は、[[栄養飢餓]]、[[DNA損傷]]、[[小胞体ストレス]]等の刺激に依存した[[ホスファチジルイノシトール3キナーゼ]] ([[PI3K]])-[[Akt]]経路の不活性化、[[c-Jun N-terminal kinase]] (JNK) の活性化などにより制御される。放出されたシトクロムcは[[Apaf-1]]と結合して[[apoptosome]]を形成し、[[イニシエーターカスパーゼ]]である[[カスパーゼ-9]]を活性化する。カスパーゼ-9は[[エフェクターカスパーゼ]]である[[カスパーゼ-3]]や[[カスパーゼ-7]]を活性化してアポトーシスが誘導される。 | |||
シトクロムcの放出はミトコンドリア外膜上でのBax/ | シトクロムcの放出はミトコンドリア外膜上でのBax/Bakによるポア形成に加えて、ミトコンドリアクリステの再構成やミトコンドリア電子伝達系（Electron transport chain: ETC）の不安定化によっても促進される。ミトコンドリア膜電位の脱分極に応答して、OMA1プロテアーゼがOpa1を分解し、クリステ再構成を促進し、シトクロムcの放出を促進することが示唆されている<ref name=Jiang2014><pubmed>25275009</pubmed></ref>10。興味深いことに、Opa1はニューロンの成熟に伴って発現が増加し神経保護作用を持つことが示されており、ニューロンにおいてもOpa1を介したクリステ再構成がシトクロムc放出、引いてはアポトーシス制御に関わると考えられる。 | ||
多くの細胞種では、シトクロムc放出は不可逆的にアポトーシスを誘導するが、交感神経ニューロンではBH3-onlyタンパク質の過剰発現やシトクロムcのmicroinjectionではアポトーシスが誘導されないことから、一部のニューロンではシトクロムc放出はアポトーシス誘導に十分ではない<ref name=Deshmukh1998><pubmed>9808457</pubmed></ref><ref name=Deshmukh2000><pubmed>10893262</pubmed></ref><ref name=Martinou1999><pubmed>10085288</pubmed></ref>11-13。交感神経ニューロンは、Nerve growth factor (NGF) の存在下で生存が維持され、NGFの除去によりアポトーシスが誘導される。NGF の除去によりシトクロムcが放出されても、ミトコンドリア膜電位が失われる前にNGFを再添加するとニューロンは生存するが、膜電位が失われた後にNGFを再添加してもニューロンの生存は回復されない。このことから、交感神経ニューロンにおけるアポトーシス誘導の可逆性の閾値は、シトクロムc放出ではなくミトコンドリア膜電位の脱分極が決定すると考えられる。 | 多くの細胞種では、シトクロムc放出は不可逆的にアポトーシスを誘導するが、交感神経ニューロンではBH3-onlyタンパク質の過剰発現やシトクロムcのmicroinjectionではアポトーシスが誘導されないことから、一部のニューロンではシトクロムc放出はアポトーシス誘導に十分ではない<ref name=Deshmukh1998><pubmed>9808457</pubmed></ref><ref name=Deshmukh2000><pubmed>10893262</pubmed></ref><ref name=Martinou1999><pubmed>10085288</pubmed></ref>11-13。交感神経ニューロンは、Nerve growth factor (NGF) の存在下で生存が維持され、NGFの除去によりアポトーシスが誘導される。NGF の除去によりシトクロムcが放出されても、ミトコンドリア膜電位が失われる前にNGFを再添加するとニューロンは生存するが、膜電位が失われた後にNGFを再添加してもニューロンの生存は回復されない。このことから、交感神経ニューロンにおけるアポトーシス誘導の可逆性の閾値は、シトクロムc放出ではなくミトコンドリア膜電位の脱分極が決定すると考えられる。 | ||