「カドヘリン」の版間の差分

　カドヘリンは、カルシウム依存的に細胞と細胞を接着させる作用をもつ主要な細胞接着分子であり、竹市雅俊によって発見・命名された。カドヘリン（Cadherin）の名前は、Calcium（カルシウム）+ Adherence（接着）に由来する。カドヘリンは、細胞外領域にECドメイン（カドヘリン・リピートとも呼ばれる）をもつ細胞膜タンパク質であり、ヒトでは100種類を超えるスーパーファミリーを形成している。そのほとんどが膜貫通ドメインをもつが、T-カドヘリン（CDH13）はGPIアンカーを介して細胞膜と結合している。カドヘリンは、上皮細胞におけるアドへレンス・ジャンクションや神経細胞におけるシナプスを含む細胞-細胞間接着部位に局在し、主にホモフィリックな接着機能を介して細胞間相互作用を制御するが、細胞内へシグナルを伝える受容体として働く場合もある<ref><pubmed> 22535893 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 20457565 </pubmed></ref>。

　神経細胞移動は、神経成熟を伴う多段階の移動であることが知られているが、移動過程の大部分は、神経前駆細胞由来の長い突起（放射状突起）に沿って移動する「ロコモーション様式」である（図２）。ロコモーション様式で移動する神経細胞は、N-カドヘリン依存的に放射状突起に接着する。さらに、一部のN-カドヘリンがRabファミリー低分子量Gタンパク質依存的に神経細胞内に取り込まれ、再び細胞膜へとリサイクルされることにより、ちょうどN-カドヘリンという「足」を引っ込めて、前へと踏み出すようにして、神経細胞は放射状突起の上を「歩いて」いると考えられている<ref><pubmed> 20797536 </pubmed></ref>（図２）。ロコモーション様式以外の移動様式においても、N-カドヘリンが関与しているという報告があるが<ref><pubmed> 21315259 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 21516100 </pubmed></ref>、そのメカニズムについては今後の課題である。

　大脳皮質以外の領域においても、菱脳唇（rhombic lip）由来の小脳顆粒細胞の移動にはN-カドヘリンが必要であること、下菱脳唇（lower rhombic lip）から外側網様体核（lateral reticular nucleus: LRN）および副楔状束核（external cuneate nucleus: ECN）へ向かう神経細胞は、N-カドヘリンとカドヘリン11依存的に移動することが示されている<ref><pubmed> 19901980 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 16611692 </pubmed></ref>。

　神経細胞の興奮は、軸索末端からシナプスを介して次の細胞の樹状突起へと伝達される。情報が出力される側（軸索側）の細胞をシナプス前細胞、入力側（樹状突起側）をシナプス後細胞と呼ぶ。シナプスは、樹状突起上に形成された短い膜突出（フィロポディア）が成熟してマッシュルーム型となり（これをスパインと呼ぶ）、このスパインに軸索が投射することにより形成される。シナプス前細胞においてシナプス小胞が放出される領域はアクティブ・ゾーンと呼ばれ、シナプス後細胞において神経伝達物質の受容体やその裏打ちタンパク質が濃縮する部位をシナプス後肥厚（post-synaptic density）と呼ぶが、カドヘリンはこれらの構造にも観察されるが、その辺縁部に強く局在する<ref><pubmed> 8909549 </pubmed></ref>。カドヘリンの活性は、スパインの形成や神経活動依存的なスパインの肥大化に必要であることが示されている<ref><pubmed> 12123610 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 15569714 </pubmed></ref>（図２）。

　ネクチンは、ホモフィリックだけではなく、ヘテロフィリックな結合活性ももち、ネクチン-1とネクチン-3は、それぞれのホモフィリックな接着（ネクチン-1同士もしくはネクチン-3同士）よりも、ヘテロフィリックな接着（ネクチン-1とネクチン-3）の方が強いことが知られている。ネクチン-1は海馬の歯状回顆粒細胞から伸びる苔状線維に発現し、ネクチン-3はCA3錐体細胞の樹状突起近位部に局在し、ネクチン-1もしくはネクチン-3の遺伝子破壊マウスの海馬では、これらの神経細胞の間に形成されるシナプスの数が減少する<ref><pubmed> 16300961 </pubmed></ref>。また、歯状回の顆粒細胞から伸長する苔状線維が正しく投射するためにはカドヘリン８が必要であり、苔状線維とCA3錐体細胞の樹状突起の間のシナプスが形成されるためには、カドヘリン９が必要であることも報告されている<ref><pubmed> 18064706 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 21867881 </pubmed></ref>。

　このように、カドヘリンは、神経細胞移動や神経突起伸長のみならず、シナプス形成においても重要な役割を果たすことから、神経活動や脳の高次機能にも何らかの役割を果たしていることが予想される。実際、N-カドヘリンはAMPA型グルタミン酸受容体（グルタミン酸は興奮性神経細胞の主要な神経伝達物質）の輸送や、海馬CA3錐体細胞由来のシャッファー側枝からの入力を受けるCA1錐体細胞のシナプスにおける長期増強に関与する<ref><pubmed> 16515543 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 11086998 </pubmed></ref>。さらに、海馬におけるN-カドヘリンの機能阻害は、文脈依存的な恐怖記憶の形成が低下する<ref><pubmed> 17785185 </pubmed></ref>。また、カドヘリン-11の遺伝子破壊マウスは、恐怖や不安に関する行動が異常となることが知られている<ref><pubmed> 10860580 </pubmed></ref>。