「トリプレット病」の版間の差分

　トリプレット病とはゲノム内の遺伝子に存在する3塩基の繰り返し配列（トリプレット・リピート）が異常に伸長することによっておこる一群の遺伝性神経疾患のことである。これらの疾患においては、リピート長が遺伝学的に不安定で、親から子孫への疾患遺伝子の伝播に伴ってリピート長が変動することが多い。世代を経る毎に発症年齢が若年化し、疾患の病態がより重篤になる表現促進現象 (anticipation)が認められることがあり、従って一般にそれぞれの疾患の表現型は同一家系内でも多様である。現在までに典型的なトリプレット病として、若年性発症の精神遅滞を主徴とする疾患から中年期以降に発症する神経変性疾患まで少なくとも17種類の疾患が知られている。トリプレット病 における'''リピート長の伸長は、遺伝子産物（タンパク・RNA）の機能喪失 (loss of function)または機能獲得（gain of function）の機構を介して、病態を発症させると考えられる。'''  

| 5'UTR  

| 精神遅滞、自閉症、巨大睾丸

| イントロン  

| 感覚性失調、心筋症、糖尿病

| エクソン  

| 舞踏病、ジストニア、認知症、精神症状

| 筋力低下、女性化乳房

| 小脳失調、構音障害、認知症

| 小脳失調、腱反射消失、緩徐眼球運動

| 小脳失調、パーキンソニズム、下肢の痙性

| 小脳失調、視力障害

| 小脳失調、てんかん、認知症、精神症状

| 小脳失調、舞踏病アテトーゼ、認知症、ミオクローヌスてんかん

| ミオトニア、筋力低下、心伝導障害、精神遅滞、白内障、糖尿病、性巣萎縮

| 小脳失調、振戦、パーキンソニズム

| 小脳失調、構音障害、眼振

　Xq27.3に位置する''FMR１''遺伝子の5’UTRに存在するCGGリピートの異常伸長による疾患で遺伝性の知的機能障害 (IQ &lt; 70)の原因として欧米では最も頻度が高い疾患として知られている。健常者ではリピート長が55以下であるが、特に母方からの伝播に際してリピートが不安定化し、次世代で伸長を認めることがある。患者はリピート長が200以上に伸長した変異アレルを有し、母親が55から200 CGGリピートの前変異 (permutation)を有することが多い。''FMR１''はRNA結合分子FMRPをコードしている。変異アレルでは伸長したCGGリピートと近傍の''FMR１''遺伝子プロモーター領域のCpGアイランドが過剰なメチル化修飾を受けるため''FMR１''遺伝子の発現が抑制され、その結果患者男児ではFMRPの発現が欠乏する。変異アレルを有する男児の大多数また女児の約25%は知的機能障害を有する。他の臨床症状として注意欠陥と多動性、自閉症様症状、長い顔、巨大睾丸などが特徴的である。神経病理学的には側頭葉・後頭葉の大脳皮質神経細胞のスパインの形態や数の異常が報告されている<ref><pubmed>11223852</pubmed></ref>.FMRPはグループ1代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の下流で特定のmRNAの翻訳を抑制しており,FMRPの欠如によるこの翻訳抑制の解除が脆弱X症候群発症に関与するというmGluR説が提唱されている<ref><pubmed>15219735</pubmed></ref>。  

　Xq28に位置する''FMR2''遺伝子の5’UTRに存在するCCGリピートの異常伸長による伴性劣性疾患で,　変異アレルではリピート長が200以上に伸長している。このCCGリピートの伸長はFMR１遺伝子のCGGリピートのそれと同じく、女性生殖細胞でおこるものと考えられている。変異アレルではFMR2遺伝子上流のCpGアイランドが過剰なメチル化修飾を受けるため''FMR2''遺伝子の転写が抑制される。患者は軽度の精神遅滞や学習障害を示す。FMR2タンパクは核内に存在し、転写因子として機能すると考えられているが詳細は不明である。

　欧米では最も頻度の高い遺伝性失調症で、''FRDA''遺伝子第１イントロンに存在するGAAリピートの伸長による常染色体劣性遺伝性疾患。典型例は幼少期（10才以下）に発症し、固有感覚の障害による運動失調、振戦、構音障害、眼振などを示す。凹足・心筋症・糖尿病などの全身性の症候を伴う。患者の多くは30-40歳代で死にいたる。神経病理学的には、後索や脊髄小脳路・皮質脊髄路・後根などの萎縮が認められる。約90%の患者はGAAリピートが200から1700程度まで伸長した変異アレルのホモ接合であるが、一部の症例では一方のアレルにGAAリピートの異常伸長、他方のアレルに''FRDA''遺伝子点変異突然変異を有する。リピート長が長いほど発症年齢が低くなる傾向があり、糖尿病や心筋症は典型的にはリピート長が長いアレルを有する患者で認められる。 FRDAはミトコンドリア内膜に局在するフラタキシン (frataxin) をコードする。フラタキシンはミトコンドリア内の鉄代謝・鉄の貯蔵を制御しており、アコニターゼや電子伝達系のcomplex I, II, IIIなどのFe-Sクラスターを有するミトコンドリア酵素の生合成に重要な役割を果たす<ref><pubmed>22200491</pubmed></ref>。GAAリピートの異常伸長は、FRDAの転写伸長を阻害し、フラタキシン mRNA及びタンパクの発現量が減少する。患者組織ではミトコンドリア内に鉄が異常に蓄積しており、Fe-Sクラスターを有するミトコンドリア酵素の活性が低下<ref><pubmed>9326946</pubmed></ref>し、酸化ストレスへの感受性が亢進していること<ref><pubmed>9949201</pubmed></ref>が報告された。しかし、フラタキシンホモログを欠損するモデル動物に対する治療法として抗酸化物の有効性は認めらなかったことから、酸化ストレスの病態への関与については疑問視されている<ref><pubmed>11223852</pubmed></ref>。

[[Image:ポリグルタミン病態仮説.png|thumb|right|400px|<b>図．ポリグルタミン病の病態仮説</b><br />伸長したポリグルタミン鎖はホストタンパクのコンフォーメーションを変化させ、細胞内に次第に蓄積するとともにインタラクトームに変化をきたす。これらの変化は細胞内のさまざまなプロセスに複雑な変化を及ぼし病態発症に導く。]]  

　アンドロゲンレセプター遺伝子(''AR'')内のCAGリピートの異常伸長によるX染色体劣性遺伝性の疾患で、緩徐進行性の筋萎縮（特に近位筋）や線維束攣縮を主症状とする。中年期に発症することが多く、筋萎縮・脱力は顔面筋・舌筋・咽頭筋・遠位筋にも広がる。アンドロゲンに対する感受性の軽度低下による女性化乳房、睾丸萎縮、生殖能力の低下も見られる。病理学的には脊髄前角細胞、延髄の下位運動ニュ−ロン、後根神経節細胞の変性が特徴的で、変異アンドロゲンレセプターは神経細胞内で核内封入体を形成する。

　ハンチンチン蛋白N末端部に存在するポリグルタミン鎖をコードする''HTT''遺伝子内CAGリピートの異常伸長による疾患で、患者は主に中年期に発症し、舞踏病（不随意運動の一種）に加えて、記銘力障害、人格変化、うつなどの症状を示し、平均１０年から１５年で死に至る。神経病理学的には尾状核と被殻の著名な萎縮が特徴的で、GABA作動性の投射細胞である中型有棘神経細胞(medium spiny neuron)が最も変性に陥りやすい細胞とされる。２次的に線条体から投射を受ける淡蒼球も変性し、また大脳皮質の萎縮も認められるが、小脳プルキンエ細胞は一般的には保たれる。 ２０歳以下で発症する若年型HDは全体の5-10%を占め、成人型で観察される症状とはやや臨床像が異なり、重篤な精神機能障害や小脳症状なども認められる。若年型の患者では通常，CAG反復数が60回超のHTTアレルが認められる． ハンチンチン蛋白の生理機能については不明な点が多いが、タンパク間相互作用を介するHEAT リピート構造を多数有することから、多彩な生理機能に関与する足場（scaffold）タンパクであると考えられている<ref><pubmed>14600292</pubmed></ref>。  

　アタキシン2 (ATXN2)をコードする''SCA2''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患で、患者はSCA1と類似の臨床像を示すが、発症早期より眼振を欠く緩徐眼球運動を認めるのが特徴的とされる。健常者ではリピート長が22または23である頻度が高く、患者では35以上に伸長している。神経病理学的には小脳皮質全層・橋核・下オリーブ核の強い変性が主体をなす。ATXN2は、細胞質内のRNAの代謝に関与すると考えられている<ref><pubmed> 9462862</pubmed></ref>。最近、ATXN2が筋萎縮性側索硬化症 (ALS)の責任遺伝子産物の１つTDP-43 (TAR DNA-binding protein)とRNA依存性に相互作用すること、またSCA2遺伝子CAGリピートの中程度の伸長(24以上34以下)が、ALSの危険因子となることが示された<ref><pubmed>20740007</pubmed></ref>。  

　本邦に多い常染色体優性遺伝性疾患。表現促進現象が認められ、中年期に発症する患者では運動失調・アテトーゼ様不随意運動・認知症を主症状とする脊髄小脳変性症、20才以下の若年発症型ではミオクローヌス・てんかん・精神遅滞を主症状とするミオクローヌスてんかんの臨床像を示す。若年発症型の大部分は父親からの遺伝である。神経病理学的には歯状核赤核系及び淡蒼球外節ルイ体系の変性を主体とする。変異アレルではアトロフィン１（atrophin 1）をコードするDRPLA遺伝子エクソン5に存在するCAGリピートが異常伸長している。アトロフィン１は標的遺伝子の転写を負に制御するコリプレッサーの１つ<ref><pubmed>11792320</pubmed></ref> で、ポリグルタミン鎖の伸長によりその機能が変化し、神経変性に導くものと考えられている。  

　ミオトニア（筋強直症、myotonia）と進行性の筋萎縮・筋力低下を主徴とする常染色体優性遺伝性疾患で、白内障、心伝導障害、インスリン抵抗性糖尿病、睡眠障害、精巣萎縮、高ガンマグロブリン血症、認知症、若年禿頭などを伴う全身性の疾患である。変異アレルでは''DMPK''遺伝子の3’UTR領域に存在するCTGリピートが50から数1000の範囲で伸長している。表現促進現象が認められ、ほとんど無症状の母親患者が重症型の臨床症状を示す子供を出生することがある。先天型DM1は生下時の筋緊張低下と全身の著明な筋力低下が特徴で、しばしば呼吸不全を来たし早期に死亡する。 DM1の発症機構として、変異アレルから転写された伸長CUGリピートを有するRNAのtoxic gain of functionの機構が考えられている。患者筋では転写された伸長CUGリピートを有するRNAの多くは細胞質内へは移行せず核内にfociを形成してとどまる。伸長CUGリピートは、少なくとも２種類の選択的スプライシングの制御に関与するRNA結合タンパク(MBLNとCUG-BP1)のRNA結合能に影響を及ぼすことが知られている。MBLNとCUG-BP1いずれもCUGリピートに結合するが、DM1細胞においては、MBLNの機能が低下し、一方CUG-BP1の機能が亢進し、結果として特定の遺伝子の選択的スプライシングに変化をきたし、病態発症に導くというモデルが提唱されている<ref name="ref2"><pubmed>16776586</pubmed></ref>。実際DM1患者組織においては、特定の遺伝子 (CLCN-1, IR, SERCA2, RYR1, APP, MAPTなど)の選択的スプライシングに異常が認められている<ref name="ref2" />。例えば、患者筋組織では塩化物イオンチャネルの１つCLCN-1チャネルの胎児型アイソフォームの発現の残存が認められるが、このアイソフォームは分解を受けやすい不安定なチャネルに翻訳されるため、患者筋組織ではCLCN-1チャネルの発現が低下し、ミオトニアを発症させると考えられる。  

　脆弱X症候群の類縁疾患で、''FMR1''遺伝子のCGGリピートが55-200回程度のpremutationを持つ男性で発症し，成人期（通常50才以上）発症，小脳失調，企図振戦、認知機能障害、末梢神経障害、自律神経障害などの症状を呈する。病理学的には中小脳脚の空胞変性・プルキンエ細胞の脱落に加えて、脳内ニューロン・アストロサイトでユビキチン陽性核内封入体が認められる。アジア人では本性の発症頻度は稀であるとされるが、最近本邦でも患者の存在が報告されている。
同程度のpremutation expansionを有する保因者の女性のうち、約20％ではpremature ovarian failure（早期卵巣機能不全症）を来たしたり、FXTASの症状の一部を発症することが報告されている。premutation expansionを有する患者の脳ではFMR1 mRNAの発現が亢進しており、一方FMR1 CGGリピートを含むRNAをショウジョウバエ複眼に過剰発現させると光受容体が変性し、核内封入体形成も認められること<ref><pubmed>12948442</pubmed></ref>からFXTASの発症にはRNA機能獲得の機構が関与しているものと考えられる。FXTAS患者神経細胞ではCGGリピートを含むRNAが核内封入体でfociを形成し、hnRNP-A2, MBNL, Sam68などの RNA結合タンパクも取り込まれている<ref><pubmed>16246864</pubmed></ref>。これらのことから、FXTAS患者神経細胞でもDM１と同じく特定の遺伝子の選択的スプライシングのパターンが変化し、病態発症に導くのではないかとの考えが提唱されている。

　SCA8は13q21に位置するCTG/CAGリピートの異常伸長による脊髄小脳変性症の一型である。ただし、浸透率が低く変異アレルを有しながら発症しない例が多数存在する。このリピートは反対方向に２種類の遺伝子ATXN8OSとATXN8に転写され、それぞれnon-coding CUG リピートRNAとほぼ純粋なポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートRNAが産生される。 ATXNOSの繰り返し部分の配列は(CTA)1-21(CTG)nの構造をとっており、患者の多くはその総数が110から250リピートの間にある。臨床的には、中年期に発症する例が多く、典型例では小脳症状以外に目立った症状がない純粋小脳型の特徴を示すとされ、頭部MRIでも萎縮はほぼ小脳に限局する。SCA8の発症機序として、伸長リピートを有するATXN8OS転写産物(CTG方向)が、反対側DNAから転写される''KLHL1''遺伝子のアンチセンスRNAとしてその発現を抑制することが原因であるとする説<ref><pubmed>10888605</pubmed></ref>。DM1と同様に伸長リピートを有するATXN8OS転写産物がRNA 機能獲得の機構で毒性を発揮するという説 <ref><pubmed>15363905</pubmed></ref>、さらにRNA 機能獲得に加えてATXN8転写物（CAG方向）由来の伸長ポリグルタミンペプチドも機能獲得の機構で神経毒性に関与するという考え<ref><pubmed>16804541</pubmed></ref>がある。  

<br> （執筆者：渡瀬啓、水澤英洋　担当編集委員：高橋良輔）